Groupe Parkinson 29

Pharmacocinétique appliquée : notions élémentaires

Publié le 20 avril 2002 à 18:10

Aucun médi­ca­ment effi­cace n’est anodin (Aspi­rine comprise)

L’utilisation prolongée, dans le trai­te­ment des mala­dies chro­niques, entraîne des effets indé­si­rables parfois sévères qui justi­fient l’observation d’une thérapie aussi prudente et réflé­chie que possible.

Beau­coup de pres­crip­teurs, souvent sous la pres­sion des malades eux-​​mêmes, ont tendance à forcer les doses et à simpli­fier leur admi­nis­tra­tion. C’est le danger de la pratique du « qui peut le plus, peut le moins » et du « matin, midi et soir ». N’accablons pas les méde­cins, la routine guette toutes les profes­sions tech­niques et la méde­cine n’est pas seule­ment un art !

Beau­coup de méde­cins de familles et de spécia­listes connaissent très bien leurs patients et savent les soigner, aussi notre inten­tion n’est pas d’interférer dans cette rela­tion de confiance.

Si cela peut être utile, nous donnons ici quelques rudi­ments pour faci­liter le dialogue entre le prati­cien et le malade et obtenir un trai­te­ment satis­fai­sant, évoluant de façon prudente avec la maladie.

Le livre de J.P Labaune : « Phar­ma­co­ci­né­tique », Edit. Masson, est la source essen­tielle des notions de base résu­mées ci-​​après.

1) Trajec­toire du médi­ca­ment vers la cible et perte en route (fig. 1)
La figure 1 résume le sort du médi­ca­ment admi­nistré par voie orale.
Une partie seule­ment parvient à la circu­la­tion géné­rale (41 % dans notre exemple), c’est la biodis­po­ni­bi­lité.
Véhi­culée par le sang, cette partie dispo­nible, en partie fixée et neutra­lisée est distri­buée dans tous les organes et tissus, dont l’organe cible (qui reçoit seule­ment 6.1 % de la dose dans notre exemple).
L’organisme se débar­rasse du produit par la fonc­tion d’excrétion. Cette « auto-​​épuration » se carac­té­rise par le para­mètre de clai­rance. La ½ vie est l’intervalle de temps durant lequel une concen­tra­tion X de médi­ca­ment est réduite de moitié.

Géné­ra­le­ment, ces para­mètres sont indé­pen­dants de la dose admi­nis­trée, la ciné­tique est dite linéaire, mais varient avec les individus.

2) Dose admi­nis­trée (fig. 2)
L’effet théra­peu­tique d’un médi­ca­ment est surtout lié à la valeur des concen­tra­tions plas­ma­tiques. On peut définir :
–Un seuil théra­peu­tique, en dessous duquel aucun effet n’est obtenu,
–Une limite supé­rieure, au delà de laquelle appa­raissent des effets indé­si­rables,
–Entre les deux, un inter­valle théra­peu­tique dans lequel les concen­tra­tions sont actives et non toxiques.

3) Fréquence d’administration (fig. 3)
Problème posé :
–Parvenir rapi­de­ment à l’efficacité théra­peu­tique.
–Main­tenir une concen­tra­tion active, dans l’intervalle théra­peu­tique.
–Eviter les accu­mu­la­tions toxiques.

Règle géné­rale :

La dose unitaire étant bien adaptée, l’intervalle entre deux prises doit être proche de la ½ vie du produit.
4) Facteurs influen­çant la phar­ma­co­ci­né­tique (fig. 4,5 et 6)
De nombreux facteurs influencent les para­mètres phar­ma­co­ci­né­tiques : âge, insuf­fi­sance rénale et hépa­tique, facteurs géné­tiques, inter­ac­tions médi­ca­men­teuses… Nous évoque­rons seule­ment ici l’alimentation et les rythmes biolo­giques.
Alimen­ta­tion.
Elle peut influencer l’absorption et l’effet de premier passage, c’est à dire la biodis­po­ni­bi­lité :
–On peut en faire un bon usage : ainsi dans le cas de la cimé­ti­dine (trai­te­ment de l’ulcère gastrique), l’alimentation ne modifie pas le coef­fi­cient d’absorption mais retarde le premier pic d’absorption et élimine le second(fig. 4). Pour être plus effi­cace, la cimé­ti­dine doit être admi­nis­trée au cours du repas, de manière que le pic de concen­tra­tion coïn­cide avec le pic de sécré­tion gastrique.

–A l’inverse, il faut privi­lé­gier la prise de L-​​Dopa (trai­te­ment du Parkinson) en dehors des repas pour éviter d’en ralentir la vidange gastrique et pour limiter sa dégra­da­tion dans l’estomac.
Pour la sieste ou le coucher suivant de près les repas, se coucher sur le côté droit faci­lite et accé­lère la vidange gastrique

Rythmes biolo­giques. Chronocinétique.

Les plus fami­liers concernent le carac­tère saison­nier du déve­lop­pe­ment des espèces animales et végé­tales (rythme circan­nuel) et l’alternance veille/​sommeil (rythme circa­dien, de période 24 heures).

Ce phéno­mène affecte bien des fonc­tions et la méde­cine a appris à les connaître et à les utiliser (en chimio­thé­rapie par exemple).

Sur l’exemple de la figure 5, entre les prises de 07 heures et 23 heures, les para­mètres phar­ma­co­ci­né­tiques : pic de concen­tra­tion, temps de montée au pic : T max et demi-​​vie : T ½, varient dans un rapport de 1 à 2. La dose unitaire peut être insuf­fi­sante à certaines heures.

L’exemple de la figure 6, donne les résul­tats pour un Parkin­so­nien en cours de trai­te­ment. Les six prises de sang ne permettent pas une analyse complète et détaillée, on retiendra :

–La confir­ma­tion du diag­nostic par le dosage de 08 heures à J+1 : pas de dopa­mine natu­relle ou endogène.

–La plus grande effi­ca­cité rela­tive de la L-​​Dopa prise à 10 heures.

–La briè­veté rela­tive de son action

5) Appli­ca­tion pratique (fig. 7 et 8)
Dans cet exemple réel, pour adapter le trai­te­ment à l’évolution de la maladie, il s’agissait de tirer le meilleur profit d’une augmen­ta­tion de 25 % de la dose jour­na­lière, établie depuis 3 ans et ½ et de passer de 4x125 mg Modopar soit 500 mg/​jour à 625 mg/​jour, soit en L-​​Dopa, de 400 mg à 500 mg/​jour. Passons sur le détail des essais succes­sifs, toujours prolongés sur 5 jours pour bien juger de leur effet, pour en arriver à la solu­tion préférée par le malade et validée par le neuro­logue (Cf. fig. 8) :
–Main­tien des horaires des prises et des repas (le labo­ra­toire fabri­cant recom­mande un délai minimum de ½ heure avant le repas et 1 heure après)
–Main­tien de 4 prises.
–Modu­la­tion des doses unitaires.

Le choix est basé sur les mani­fes­ta­tions de la maladie et les consi­dé­ra­tions tech­niques expo­sées dans les para­graphes précé­dents, traités dans le graphique que nous préco­ni­sons (fig.7).

Pour un tracé plus facile, la courbe en cloche repré­sen­ta­tive de l’effet de tout médi­ca­ment absorbé, est sché­ma­tisée par 4 segments de droite (voir exemple sur la prise de 18 heures. Fig. 7b).

Les valeurs de base : temps de montée au pic : T max et ½ vie : T ½ , ne sont géné­ra­le­ment pas four­nies sur les notices d’utilisation, mais elles sont dans le Vidal que vous pouvez demander au médecin ou au phar­ma­cien de consulter.

La ciné­tique du médi­ca­ment étant linéaire, l’effet total © est la somme des effets des doses succes­sives (A+B). Le passage de 4 à 5 doses par jour de Modopar 125, donne en prin­cipe un meilleur effet total, plus élevé et plus lisse que la thérapie anté­rieure : 4x125 mg, devenue insuf­fi­sante. Son essai a été infructueux.

Les données des figures 5 et 6 invi­taient dès lors à penser que la dose unitaire de Modopar, de 125 mg, était insuf­fi­sante à certaines heures, passant à un effet infé­rieur au seuil théra­peu­tique, ce qui fait inter­venir la chro­no­ci­né­tique, repré­sen­tant une effi­ca­cité variable des prises (e).

On peut prendre en compte cette varia­tion d’efficacité (e) comme indiqué sur les figures 7 et 8, l’effet (E) de chaque prise (d) résul­tant du produit (e x d).
E = e x d
Cette correc­tion permet de se référer à un seuil théra­peu­tique inva­riable dans la journée.
Le dosage plas­ma­tique (figure 6) indique pour ce patient, une effi­ca­cité infé­rieure de la première prise par rapport à la seconde (dosage de la dopa­mine circu­lante).
En compen­sa­tion, on a ajouté une gélule de 62.5 mg deMo­dopar à cette première prise et, sans justi­fi­catif parti­cu­lier, un second supplé­ment de 62.5 mg de Modopar à la troi­sième prise. L’amélioration a été très sensible et les doses succes­sives 187.5, 125, 187.5 et 125 mg, ont été adop­tées pendant 1 mois environ, avec satis­fac­tion (fig. 8a).

Le neuro­logue et le patient voulurent dès lors s’assurer que l’augmentation de la dose jour­na­lière (2x50 mg de L-​​Dopa) était plei­ne­ment justi­fiée. Le doute concer­nait la prise addi­tion­nelle de 62.5 mg de L-​​Dopa à 14 heures. Elle a pu être supprimée sans consé­quence (fig. 8b).

Ce constat est en accord avec l’hypothèse d’une varia­tion d’effet circa­dienne simple, pseu­do­si­nu­soï­dale, sché­ma­tisée sur la figure 8. Cette hypo­thèse méri­te­rait d’être confirmée par une étude plus complète du dosage plasmatique.

La dose jour­na­lière fina­le­ment adoptée n’est donc que de 450 mg de L-​​Dopa. L’amélioration ressentie semble surtout résulter de l’effet de « booster » de la dose addi­tion­nelle de 50 mg de L-​​Dopa le matin, qui évite un long sous-​​dosage, péna­li­sant toute la journée du patient.

L’inconfort nocturne étant jugé accep­table, il reste une courte période de manque le matin pendant une demi-​​heure, acceptée égale­ment et il est conseillé de se coucher avant 21 heures 30.

Avril 2002, modifié en octobre 2002. E. Rainon
Émile Rainon
27bis route de Limours
78470 Saint Rémy Les Chevreuse
Tél. : 01 30 52 94 82

Prin­ci­pales sources :
§J.P Labaune. Dr en Phar­macie. Phar­ma­co­ci­né­tique. Edit. Masson.
§A. Rein­berg. Dr de recherche au CNRS. Les rythmes biolo­giques. P.U.F (Que sais-​​je ?)
§Vidal profes­sionnel 2000.

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