Ne pas être qu'un "patient" ...

Conférence du 28 juin 2003 Communication de l’équipe de recherche U437 de l’INSERM à Nantes

paru dans Le Parkin­so­nien Indé­pen­dant n° 14 — novembre 2003

Un jeune cher­cheur commu­nique le résul­tat de ses travaux. Il a été, en partie, subven­tionné par le compte CECAP RECHERCHE ;

En ce dernier samedi d’un mois de juin cani­cu­laire, la parti­ci­pa­tion a été quelque peu « clair­se­mée ». Pour autant, l’assistance a béné­fi­cié de l’apport très tech­nique et docu­menté de toute l’équipe de Philippe BRACHET respon­sable de recherche dans l’unité de l’INSERM U437 du CHU de Nantes, diri­gée par Jean Pierre SOULILOU.

En débu­tant la séance, nous avons appris que Benoît MELCHIOR, soutenu par le « fonds recherche » de CECAP, avait obtenu une mention « Très Hono­rable » à la soute­nance de sa thèse sur les xéno­greffes. Il a tenu à remer­cier les asso­cia­tions pour l’aide qui lui a été appor­tée et sans laquelle il n’aurait pas pu pour­suivre ses recherches. Il nous a alors expli­qué ce qui a fait l’essentiel de son travail : comprendre les méca­nismes de rejet des xénogreffes.

Partant du constat de la dégé­né­res­cence sélec­tive de certaines cellules provo­quant un défi­cit de la dopa­mine dans le stria­tum, les recherches portent sur la restau­ra­tion de ces fonc­tions neuronales.

Tout d’abord recher­cher quels sont les facteurs toxiques qui provoquent la mort des cellules. Puis quels sont les méca­nismes de compen­sa­tion provo­qués par la prise de levo­dopa, l’électrostimulation. Enfin, que se passe-​t-​il en cas de substi­tu­tion de cellules nerveuses perdues grâce à la trans­plan­ta­tion de cellules fœtales humaines (dites allo­gé­niques) implan­tées direc­te­ment dans le Stria­tum et qui se diffé­ren­cient sans trai­te­ment immunosuppresseur.

En effet, dans le cas de xéno­greffe (cellules fœtales issues d’espèces diffé­rentes), et malgré la barrière hémato-​encéphalique qui protège des intru­sions exté­rieures, rendant ainsi le cerveau immu­no­lo­gi­que­ment inerte, le rejet des gref­fons se produit imman­qua­ble­ment au bout de quatre semaines. Ce phéno­mène fait qu’il n’est pas possible actuel­le­ment d’envisager la xéno­trans­plan­ta­tion en clinique.

Son travail a consisté à étudier les méca­nismes provo­quant la mort des cellules d’embryons de porc de 28 jours injec­tées à des rats préa­la­ble­ment rendus parkinsoniens.

Il a alors constaté l’infiltration massive du gref­fon par des cellules sanguines, les lympho­cytes qui produisent en outre des cyto­kines, substances augmen­tant leurs actions toxiques. Synthé­ti­que­ment et pour simpli­fier, le lympho­cyte T serait respon­sable du rejet.

Il a pu montrer que les lympho­cytes, une fois dans le gref­fon, pouvaient ampli­fier leurs réponses jusqu’à la destruc­tion des cellules implan­tées. Ces données ont permis de créer un porc trans­gé­nique dont les cellules nerveuses secrètent une molé­cule capable d’inhiber les lymphocytes.

La rencontre avec l’INRA a alors permis la mise en route du proces­sus condui­sant à la nais­sance de porcs trans­gé­niques qui vont donc pouvoir prochai­ne­ment servir par leurs embryons à tester les hypo­thèses déve­lop­pées. Ce travail est actuel­le­ment en cours, et les résul­tats devraient être acces­sibles dans quelques mois.

Les expli­ca­tions détaillées et abon­dantes illus­trées par Benoît MELCHIOR ont été diffi­ciles à traduire en langage simple ; c’est pour­quoi, il me pardon­nera les simpli­fi­ca­tions appor­tées à son témoignage.

Philippe NAVEILHAN, quant à lui, travaille sur les cellules souches qui pour­raient rempla­cer les neurones défaillants : il s’agit des neuro­blastes préle­vés lors des étapes précoces du déve­lop­pe­ment de l’embryon.

Le problème rencon­tré par la recherche est essen­tiel­le­ment éthique : il est évident que les possi­bi­li­tés d’utiliser des embryons humains sont très limi­tées puisque ils ne peuvent prove­nir que des I.V.G.

Il conduit donc sa recherche dans les cellules des embryons de porc pour décou­vrir les possi­bi­li­tés de déve­lop­pe­ment de cellules souches.

Les cellules neurales peuvent se déve­lop­per de diffé­rentes manières suivant les condi­tions expé­ri­men­tales : des astro­cytes, des neurones, des oligo­den­dro­cytes. Mais il y a beau­coup plus d’astrocytes que de neurones ceux-​ci ne se déve­lop­pant qu’en très petite quantité.

Il s’avèrerait néces­saire de modi­fier géné­ti­que­ment les cellules pour que celles-​ci béné­fi­cient d’une « surex­pres­sion » d’un phéno­type neuro­nal. Ainsi, la créa­tion d’une lignée de cellule souche géné­ti­que­ment modi­fiée permet­trait de procé­der à des analyses « in vitro » puis « in vivo ». Dans un second temps, il faudra décou­vrir les condi­tions qui font que de tels neurones produisent de la dopa­mine, et étudier leur pouvoir de répa­ra­tion chez l’animal « parkin­so­nien » (étudiés par Vincent Paillé).

Vincent PAILLE étudie en effet la dyski­né­sie sur le rat en provo­quant arti­fi­ciel­le­ment la perte des neurones dopaminergiques.
Or jamais un animal ne déve­loppe natu­rel­le­ment la mala­die de Parkin­son. Il est donc amené à étudier diverses substances chimiques suscep­tibles de déve­lop­per la mala­die chez le rat en les injec­tant direc­te­ment dans le stria­tum ou dans d’autres struc­tures comme la substance noire.

A partir de ces animaux rendus parkin­so­niens, il peut étudier les effets des divers médi­ca­ments, en parti­cu­lier les dosages néces­saires de levo­dopa pour compen­ser les effets de la mala­die et le stade où se déve­loppent les dyskinésies.

L’objet de ces études consiste d’abord à déter­mi­ner les consé­quences de la perte des neurones, puis les seuils des dyski­né­sies et enfin de propo­ser les meilleures condi­tions d’application théra­peu­tiques. Notons que Vincent travaille en étroite rela­tion avec le Profes­seur DAMIER

Philippe BRACHET se propose alors d’évoquer les diverses stra­té­gies de la neuroprotection.

En effet, certain neurones n’ont pas de récep­teur de facteurs dits neuro­tro­phiques. Or de tels facteurs permettent de prolon­ger la vie du neurone. Il cherche par consé­quent à amener un tel récep­teur, pour procu­rer une résis­tance accrue.
Parmi toutes ces pistes, certaines sont plus faciles à mettre en œuvre, d’autres plus longues dans leur étude. Il faut donc les hierar­chi­ser : Vient en tête, peut-​être pour dans deux ans, les xéno­greffes issues du porc trans­gé­nique. Par contre, l’étude des cellules souches est beau­coup plus longue. La créa­tion d’un rat trans­gé­nique porteur de la mala­die pour­rait être d’un apport impor­tant dans l’étude des phéno­mènes inhé­rents à la mala­die de Parkin­son. La géné­ra­tion d’un tel animal est égale­ment en cours. Il s’agira ensuite de se tour­ner vers les modèles animaux les plus proches de l’homme, c’est-à-dire le primate.

Tout ceci implique des rela­tions étroites avec les chirur­giens pour des essais cliniques compli­qués, une étude critique rétros­pec­tive pour véri­fier si cela est béné­fique et la construc­tion de réseaux d’informations entre les équipes qui travaillent sur le sujet à travers le monde.

Et tout cela se heurte à l’absence d’actions inci­ta­tives de l’Etat, la limi­ta­tion des crédits à la recherche. La stra­té­gie du privé quant à elle reste très secrète puisque liée direc­te­ment à des objec­tifs finan­ciers. Seul la recherche publique se permet de faire de
la recherche fonda­men­tale puisque non rentable mais avec des moyens extrê­me­ment limités.

Aujourd’hui des études améri­caines semblent annon­cer des résul­tats peut probants pour les greffes. Cela mérite qu’on s’y arrête : peut-​être y a-​t-​il eu des greffes mal réali­sées, des condi­tions à revoir. Mais cela ne veut pas dire la remise en cause du prin­cipe des greffes. Une approche plus fine des résul­tats permet­tra certai­ne­ment de déter­mi­ner les causes du rela­tif échec dans des cas précis, d’autant plus que chaque cerveau est unique.

Compte rendu établi par Jean Graveleau 

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