Groupe Parkinson 29

Le point sur la Maladie de Parkinson en 2005 (seconde partie)

Publié le 31 mai 2005 à 13:27

n.b. : Ce texte a initia­le­ment été publié sous forme de 10 messages adressés à la liste de diffu­sion Park­liste par le docteur Claude Mange, qui auto­rise aima­ble­ment le Gp29 à les repro­duire sur ce site. La publi­ca­tion se fera en plusieurs parties au cours des mois de mai et Juin.

Méca­nismes théra­peu­tiques de la MP.

Une cause inconnue déclenche la mort des neurones dopa­mi­ner­giques dans le cerveau, notam­ment dans la substance noire, mais aussi dans d’autres systèmes neuro­naux.
C’est la baisse du taux de dopa­mine qui est à l’origine des prin­ci­paux signes de la maladie.
Depuis la décou­verte de la dopa­thé­rapie en fin des années 60, de nouvelles tech­niques ont été mises en oeuvre pour traiter la MP.
On peut classer ces tech­niques en 3 catégories :

1) trai­te­ments symp­tô­ma­tiques;
2) restau­ra­teurs;
3) neuroprotecteurs.

Les trai­te­ments symp­tô­ma­tiques repré­sentent l’essentiel sinon la quasi tota­lité des trai­te­ment actuels de la MP.
Ils essaient de corriger le manque de dopa­mine dans le cerveau ou ses effets : il s’agit de la L.Dopa, des agonistes et de la chirurgie.
Ils modi­fient nette­ment les symp­tômes mais non l’évolution de la MP, ni les symp­tômes dépen­dant des lésions non dopaminergiques.

Les trai­te­ments restau­ra­teurs (ou répa­ra­teurs) veulent soit remplacer les neurones dopa­mi­ner­giques atteints par la maladie (greffes de cellules nerveuses), soit apporter dans le cerveau des facteurs trophiques stimu­lant la repousse des neurones.
Ces tech­niques, bien que promet­teuses, sont encore au stade expé­ri­mental (cellules souches, thérapie génique, etc.).

La neuro­pro­tec­tion veut empê­cher ou tout au moins ralentir la mort neuro­nale.
Des essais sont actuel­le­ment en cours, mais à ce jour il n’a pas été possible de démon­trer un effet neuro­pro­tec­teur quelconque.

Nous retrou­ve­rons ces diffé­rentes tech­niques prochainement.

Trai­te­ment par la Dopamine :

La L.Dopa (lévo­dopa) se trans­forme en dopa­mine dans le cerveau.
Elle est ssociée à des produits inhi­bant la trans­for­ma­tion en dopa­mine avant d’atteindre le cerveau, le bensé­ra­side pour le Modopar, la carbi­dopa pour le Sinemet.
Elle est présentée sous des formes diverses, stan­dard, à libé­ra­tion prolongée, disper­sible et même une forme utili­sable en infu­sion duodé­nale.
L’avantage de ces diffé­rentes présen­ta­tions est de disposer de produits dont la concen­tra­tion maximum aprés absorp­tion et la demi-​​vie sont diffé­rentes, ce qui permet une souplesse de prescription.

Certains produits, les inhi­bi­teurs enzy­ma­tiques, modi­fient le méta­bo­lisme de la dopa­mine dans le cerveau. Ainsi les IMAO-​​B (sélé­gline ou Déprényl et rasa­gi­line ou Aziltec) dimi­nuent sa vitesse de dégra­da­tion.
D’autres comme les ICOMT ( Inhi­bi­teurs de la catéchol-​​ortho-​​méthyl-​​transférase) (Tolca­pone ou Tasmar et enta­ca­pone ou Comtan) en augmentent la concen­tra­tion dans le cerveau et prolongent son action. (L’entacapone est associé au Sinemet dans le Stalévo).

En 2005 la L.Dopa reste le trai­te­ment de réfé­rence de la MP, amélio­rant l’akinésie et la rigi­dité, dans une moindre mesure les trem­ble­ments .
Elle peut donner des effets indé­si­rables en début de trai­te­ment, notam­ment des nausées amélio­rées par la prise de dompé­ri­done.
Elle doit être intro­duite trés progres­si­ve­ment pour en accroître la tolé­rance et surtout l’utiliser à la dose mini­male efficace.

Avec l’évolution de la maladie il est néces­saire d’en augmenter les doses, mais au bout d’un certain nombre d’années peuvent appa­raitre des « compli­ca­tions motrices  » : fluc­tua­tions d’effets et mouve­ments invo­lon­taires (dyski­né­sies ) .
Pour retarder l’apparition des compli­ca­tions il a été recom­mandé de remplacer la L.Dopa par des agonistes dopa­mi­ner­giques en début de traitement.

Il semble cepen­dant que l’élément prépon­dé­rant pour eviter les compli­ca­tions motrices soit la « pulsa­bi­lité  » de la stimu­la­tion dopa­mi­ner­gique : c’est à dire les « à-coups » de concen­tra­tion de dopa­mine aprés la prise du médi­ca­ment.
Autre­ment dit la pres­crip­tion de L.Dopa devrait cher­cher une stabi­lité de stimu­la­tion non seule­ment en début de trai­te­ment mais à toutes les étapes.

En fait avec l’évolution de la maladie, la sévé­rité de la dépo­pu­la­tion neuro­nale s’accroît et les neurones survi­vants sont inca­pables d’amortir les varia­tions de concen­tra­tion céré­brale de la L.Dopa.

Compli­ca­tions motrices de la L.Dopa .

Elles sont multiples et résultent d’une insuf­fi­sance d’action du trai­te­ment aprés un certain temps d’évolution de la maladie : il y a « résur­gence » des signes parkin­so­niens.
Clas­si­que­ment on distingue des akiné­sies du petit matin, de fins de dose, nocturne…
Des dyski­né­sies de « pic de dose », de milieu de dose, inté­res­sant la face, la langue, la bouche, de mouve­ments choréiques du tronc, des membres, de la tête. Ces dysto­nies peuvent être doulou­reuses, comme la dystonie « du petit matin  » avec orteil en griffe, rota­tion du pied …

L’effet « on/​off » traduit le passage en quelques minutes d’un état normal ou presque normal, à un état parkin­so­nien carac­té­risé.
L’enrayage ciné­tique (blocage) notam­ment de la marche, traduit, avec l’apparition de l’instabilité postu­rale, une aggra­va­tion de la maldie.

A côté de ces fluc­tua­tions motrices et paral­lè­le­ment, existent des fluc­tua­tions non motrices, quel­que­fois non ratta­chées à la maladie et son trai­te­ment, souvent décon­cer­tantes, toujours inat­ten­dues.
Il peut s’agir de troubles végé­ta­tifs : sueurs profuses, pâleur, sensa­tions de chaleur, d’étouffement, des douleurs abdo­mi­nales, des mictions impé­rieuses.
De troubles sensi­tifs, douleurs variées, syndrome de jambes sans repos.
De troubles cogni­tifs : angoisse, attaque de panique, irri­ta­bi­lité, dépres­sion, asthénie intense, hallucinations.

Toutes ces mani­fes­ta­tions, ces compli­ca­tions, rendent la maladie parti­cu­liè­re­ment pénible et justi­fient une adap­ta­tion du trai­te­ment, ce que nous verrons par la suite.

Les troubles moteurs non dopa-​​sensibles.

Les signes non « dopa-​​sensibles » appa­raissent progres­si­vemnt et compro­mettent l’autonomie du malade, son inser­tion sociale, profes­sion­nelle et fami­liale.
Ils sont sans doute en rapport avec d’autres systèmes que dopaminergique.

Au premier rang de ces troubles : les chutes !
Elles concernent 70 % au moins des parkin­so­niens. La MP est la maladie neuro­lo­gique la plus fréquem­ment respon­sable de chutes .
Rares lors des premières années de la maladie, leur appa­ri­tion et leur répé­ti­tion témoigne du  » déclin moteur ». Leurs consé­quences sont graves, frac­tures, hospi­ta­li­sa­tions, graba­ti­sa­tions …
Elles peuvent survenir en toutes circons­tances : au lever, au demi-​​tour, au main­tien de la station debout ou à l’occasion d’un blocage moteur (enrayage cinétique).

Le blocage moteur (free­zing) se mani­feste essen­tiel­le­ment au cours de la marche : les pieds restent collés au sol, soit à l’initiation de la marche, soit pendant la marche, au fran­chis­se­ment d’une porte, au demi-​​tour. Il est favo­risé par l’émotion, la fatigue, un stimulus auditif ( appel, sonnerie du tél.) ou visuel.
Il peut s’observer lors de la parole ou de l’écriture.
Il concerne plus de trente pour cent des malades.

Avec l’aggravation de la maladie on peut constater d’autres signes non dopa-​​sensibles : diffi­cultés à parler, à déglutir notamment.

Tous signes qui contri­buent à l’isolement du malade.

Le point sur la maladie de Parkinson en 2005 (première partie)

Publié le 16 mai 2005 à 07:56

Médecin géné­ra­liste retraité, conjoint de parkin­so­nienne depuis 30 ans, je suis convaincu de la néces­sité pour les malades et leur entou­rage d’avoir le plus possible de connais­sances sur la maladie et sa prise en charge, ne serait-​​ce que pour éviter le recours illu­soire à des théra­peu­tiques non éprouvées.

C’est dans cet esprit qu’à la demande du GP29 je vous propose cette serie de messages sur ce que l’on sait aujourd’hui de la MP et son traitement.

n.b. : Ce texte a initia­le­ment été publié sous forme de 10 messages adressés à la liste de diffu­sion Park­liste par le docteur Claude Mange, qui auto­rise aima­ble­ment le Gp29 à les repro­duire sur ce site. La publi­ca­tion se fera en trois parties au cours du mois de mai.

En ce début 2005 , la média­ti­sa­tion de la mort du pape, parkin­so­nien , ne peut permettre de cacher ni les souf­frances , ni la dégra­da­tion, pour ne pas dire la déchéance physique du parkin­so­nien « évolué » ..

Et effec­ti­ve­ment les spécia­listes fran­çais de la MP mettent l’accent sur les douleurs physiques, long­temps sous-​​estimées mais si fréquentes, les atteintes non motrices qui sapent le moral des parkin­so­niens et déroutent leurs proches …

Et pour­tant le grand public ( mais aussi des méde­cins … !) conti­nuent de ne voir en les parkin­so­niens que  » des petits vieux qui tremblent .. » !

Nous savons tous que la MP c’est bien autre chose , c’est bien d’autres choses …

Si en 2005 on s’ouvre à d’autres hori­zons , malheu­reu­se­ment les causes de la MP sont toujours mécon­nues , les trai­te­ments toujours symp­to­ma­tiques malgré les avan­cées de la recherche …

Car bien des incon­nues subsistent , non seule­ment quant aux causes de la MP que sur les méca­nismes de la mort neuro­nale et l’évolution de la MP ..

Nous essaie­rons de faire le point sur nos connais­sances en 2005 …

Facteurs géné­tiques de la MP
Prés de 15 % des parkin­so­niens auraient un proche ou appa­renté atteint de la MP.
Ces cas de MP connaissent en général un début précoce mais une évolu­tion beau­coup plus lente que les formes dites idio­pa­thiques.
Ces cas fami­liaux peuvent corres­pondre à une muta­tion d’un gène.
Depuis 1997 on a ainsi décou­vert 5 gènes impli­qués dans le deve­lop­pe­ment de la MP; il y en a certai­ne­ment d’autres …

Le premier gène décou­vert l’a été à l’occasion de l’étude d’un cas fami­lial : il s’agit du gène de la synu­cléine alpha dont la muta­tion ( dupli­ca­tion ou tripli­ca­tion ) est à la base de certines formes de MP.
La synu­cléine est l’un des consti­tuants essen­tiels des corps de Léwy.
Par ailleurs une anomalie du système ubiquitine-​​protéasome est impli­quée dans de nombreux processus, peut-​​être dans la MP ?

Un deuxième gène, la parkine, est à l’origine de formes fami­lales de la MP. Cette protéine est indis­pen­sable dans le bon fonc­tion­ne­ment du système ubiquitine-​​protéasome. Une muta­tion de la parkine pour­rait aboutir à la forma­tion de protéines toxiques pour les neurones. A noter que les inhi­bi­teurs du protéa­some sont capables chez l’animal de produire un syndrome parkinsonien.

Mais d’autres formes fami­liales de la MP paraissent liées plutôt à un dysfonc­tion­ne­ment des mito­chon­dries, rappe­lant les effets nocifs du MPTP …
La roté­none ( un herbi­cide ) a un mode d’action identique …

De toutes ces données, on peut penser qu’en dehors des cas fami­liaux liés à une muta­tion spéci­fique d’un gène précis, la MP pour­rait résulter de facteurs géné­tiques prédis­po­sant et de facteurs présents dans l’environnement, ces deux facteurs pouvant varier d’un indi­vidu à l’autre …
Mais il s’agit là d’hypothèses qui restent à démon­trer par des études néces­saires sur de nombreux malades.

Symp­tômes au début de la maladie :
Clas­si­que­ment la MP est carac­té­risée par une triade : trem­ble­ment de repos , rigi­dité et lenteur des mouve­ments. On pour­rait y ajouter la varia­bi­lité des symp­tômes, plus fréquente que les trem­ble­ments.
Mais il s’agit là de symp­tômes notés lors d’une maladie évoluant depuis plusieurs années.
Les débuts sont souvent insi­dieux, discrets, trom­peurs, non spéci­fiques, égarant d’autant plus le diag­nostic qu’il n’existe aucun marqueur biolo­gique confir­mant ou non une MP.
(On reverra ces problèmes en parlant du diag­nostic de la MP).

Tout d’abord l’âge du début est éminem­ment trom­peur : si la moyenne d’âge au début se situe autour de 57/​58 ans, on peut dire d’une MP qu’elle est précoce quand elle débute entre 20 et 40 ans, et qu’il s’agit de forme juvé­nile si elle débute avant 20 ans (souvent formes fami­liales, muta­tion du gène parkine). Il existe aussi des formes tardives débu­tant aprés 75 – 80 ans ..
Le début peut certes atteindre le système moteur, mais ici il faut insister sur les signes non moteurs inau­gu­rant une MP qui ne sera reconnue quel­que­fois que plusieurs années plus tard !
Dans 40 à 60 % des cas il existe des mani­fes­ta­tions doulou­reuses, arti­cu­laires, notam­ment la cein­ture scapu­laire, d’où les errances de diag­nostic .…
Dans de nombreux autres cas le patient ressent des sensa­tions diffi­ciles à décrire, des impres­sions de serre­ment interne , de trem­ble­ment inté­rieurs, de brûlures … Toutes mani­fes­ta­tions peu convain­cantes et pouvant alors être étiquet­tées hystériques …

De même des troubles aussi variés que la consti­pa­tion, des sueurs profuses, des sensa­tions de froid, peuvent précéder les signes moteurs de la MP .. Sans oublier la fatigue qui touche 40 % des patients …
La sébor­rhée précède souvent les symp­tômes moteurs et peut s’aggraver nette­ment une fois la maladie diag­nos­ti­quée …
A signaler, un déficit olfactif trés précoce chez prati­que­ment tous les malades, mais dont ils n’ont géné­ra­le­ment pas conscience. Des troubles oculaires visuels, diffi­culté à la lecture, séche­resse des yeux, troubles de la vision des couleurs, de la percep­tion des contrastes …
Enfin des troubles du sommeil, un syndrôme de jambes sans repos, sans oublier bien sûr l’anxiété et /​ ou la dépres­sion qui précède les signes moteurs chez 20 % des malades ..

Diag­nostic de la MP
De la même manière que nous ne connais­sons pas la (ou les ) cause de la MP, en 2005 le diag­nostic de la MP est et reste avant tout clinique : aucun marqueur spéci­fique, imagerie encore du domaine de la recherche …
Nous avons vu que de nombreux signes plus ou moins trom­peurs précèdent les mani­fes­ta­tions motrices de la MP.
L’âge n’est pas un critère; par contre l’asymétrie des symp­tômes en est un bon : la MP débute d’un côté, puis envahit le côté opposé quelques mois ou années plus tard.
Autre bon critère de diag­nostic de MP : une réponse à la L.Dopa marquée et durable.

Certes ce problème concerne avant tout les méde­cins, et plus parti­cu­liè­re­ment les neuro­logues spécia­lisés dans les mouve­ments anor­maux.
Mais l’annonce d’un tel diag­nostic a un tel impact sur le patient et son entou­rage qu’il faut bien évoquer ce problème ! Ce diag­nostic implique une atteinte de l’autonomie et des pertur­ba­tions plus ou moins graves dans la vie person­nelle, fami­liale et profes­sion­nele, ainsi que des néces­sités théra­peu­tiques et un suivi prolongé et régu­lier !
D’où l’importance de ce diag­nostic …
Qui reste clinique essen­tiel­le­ment, ce que ne comprennent pas toujours les malades ni leur entou­rage !
Cepen­dant il faut savoir que le scanner et l’IRM sont normaux dans la MP . Ils ne sont indi­qués que pour éliminer d’autres affec­tions en cas de doute .
Mais les tech­niques d’imagerie dite fonc­tion­nelles, tomo­gra­phie par émission de posi­tons (TEP ), tomo­gra­phie par émission mono­pho­to­nique ( SPECT ) permettent de visua­liser trés préco­cé­ment la perte neuro­nale dopa­mi­ner­gique, et ainsi de confirmer ou non une MP
Cepen­dant ces examens sont rare­ment possibles dans la réalité en raison de leur prix et du manque d’équipements. En outre le SPECT ( DAT-​​Scan ) ne permet pas de diffé­ren­cier une MP dite idio­pa­thique d’un autre syndrome parkin­so­nien dégénératif .

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