Ne pas être qu'un "patient" ...

Deux traductions d’articles scientifiques

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006

Benoît MELCHIOR, notre corres­pon­dant aux USA, nous adresse deux traduc­tions d’articles scien­ti­fiques

Un essai clinique de théra­pie génique réussi avec succès est annoncé par la société Neuro­lo­gix !

L’essai clinique, qui s’est déroulé sur une période d’un an, a démon­tré toutes les garan­ties de fiabi­lité pour le patient et s’est montré statis­ti­que­ment signi­fi­ca­tif tant sur l’amélioration des fonc­tions motrices que sur le méta­bo­lisme céré­bral.

Neuro­lo­gix Inc., une société de biotech­no­lo­gie enga­gée dans le déve­lop­pe­ment des désordres du système nerveux central, a annon­cée le 17 octobre 2006 qu’elle avait abou­tit avec succès à la première phase d’un essai clinique de théra­pie génique dans la mala­die de Parkin­son. Les données ont été présen­tées au 36ème meeting annuel de la Société des Neuros­ciences qui s’est déroulé en Octobre dernier à Atlanta.

Les résul­tats :

Dans sa présen­ta­tion inti­tu­lée : « Subtha­la­mic GAD gene trans­fer improves brain meta­bo­lism asso­cia­ted with clini­cal reco­very in Parkinson’s Disease », le Docteur Matthew J. DURING a présenté les conclu­sions de son étude qui confirment la bonne tolé­rance de cette tech­nique de théra­pie génique chez 12 patients parkin­so­niens trai­tés aux Etats-​Unis.

Bien que l’efficacité du trai­te­ment n’était initia­le­ment que secon­daire, l’essai a aussi prouvé une effi­ca­cité clinique et des résul­tats très signi­fi­ca­tifs sur le plan de l’imagerie céré­brale.

Après un an, les 12 patients ont montrés en moyenne une amélio­ra­tion clinique de 25%. Neuf patients sur 12 ont montrés une amélio­ra­tion de 37% ou plus, allant jusqu’ à 65%. « Cet essai clinique de théra­pie génique est parti­cu­liè­re­ment unique et promet­teur car le trai­te­ment n’a été admi­nis­tré que dans un côté du cerveau » déclare le Dr DURING.
Dans le prochain essai, la compa­gnie Neuro­lo­gix projette d’infuser le trai­te­ment dans les deux côtés du cerveau.

Les résul­tats cliniques sont aussi bien corré­lés aux chan­ge­ments d’activité méta­bo­lique mesure par tomo­gra­phie à émis­sion de posi­tron (aussi connu sous le nom de PET-​scan), qui mesure l’activité méta­bo­lique céré­brale après injec­tion d’un analogue très faible­ment radio­ac­tif du glucose (fluo­ro­deoxy­glu­cose). Les résul­tats du PET-​scan révèlent une amélio­ra­tion très signi­fi­ca­tive des fonc­tions méta­bo­liques céré­brales du coté traité à compa­rer au coté non traité.

A propos de l’étude :
La phase I de l’essai clinique a été effec­tuée au New-​York Pres­by­te­rian Hospi­tal par les Drs. Michael G. KAPLITT et DURING, tous deux co-​fondateurs de la compa­gnie Neuro­lo­gix. Les Drs KAPLITT et DURING ont colla­boré dans ce type de recherche depuis plus de 10 ans. Tous les patients ont ensuite été évalués neuro­lo­gi­que­ment par les Drs Feigin et Eidel­berg au North Shore Univer­sity Hospi­tal, dans l’état de New York.

Toutes les procé­dures chirur­gi­cales sont effec­tuées sous anes­thé­sie locale et les 12 patients volon­taires sont sortis de l’hôpital dans les 48 heures suivant la procé­dure, et suivit sur une période de 12 mois.
Le premier bilan de l’étude montre l’innocuité et la bonne tolé­rance du trai­te­ment. Aucun effet nuisible n’étant lié au trai­te­ment.

Le procédé de trans­fert génique utilise un vecteur AAV (adeno-​associated virus), un vecteur qui a déjà été utilisé de façon bénigne dans divers essais cliniques. A noter, que ce type de vecteur a aussi récem­ment démon­tré son effi­ca­cité dans une récente étude sur le trans­fert de gène dans la rétine réali­sée au CHU de Nantes. L’utilisation de ce vecteur a permit de restau­rer la vue à des chiens atteints d’une mala­die spéci­fique de l’œil (Gene Therapy, 5 Octobre 2006).

Ce même type de vecteur avait déjà été utilisé avec succès à l’unité INSERM U643 de Nantes par l’équipe du docteur Philippe Brachet sur des rats rendus parkin­so­niens. Ce vecteur, trans­por­tant un gène pour la survie des neurones, avait montré une certaine effi­ca­cité à proté­ger les neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire d’une mort cellu­laire induite par une toxine, un travail qui avait été soutenu finan­ciè­re­ment par la CECAP (Melchior et al., Exp. Neurol., 2003).

Dopa­mine : Un rôle dans le cortex encore méconnu

La dopa­mine ne fonc­tionne pas seule­ment comme un neuro­trans­met­teur, un messa­ger chimique par lequel un neurone active un autre neurone. Il appa­raît que la dopa­mine aide à la coor­di­na­tion de l’activité de circuits neuro­naux bien parti­cu­liers.
Dans une étude chez la souris, des cher­cheurs du Duke Univer­sity Médi­cal Hospi­tal en Caro­line du Nord, ont démon­tré que le défi­cit en dopa­mine dans la mala­die de Parkin­son pouvait cause la perte du contrôle muscu­laire et la para­ly­sie à cause d’une désyn­chro­ni­sa­tion de la coor­di­na­tion de l’activité neuro­nale du cortex.
Ces résul­tats sont en contraste avec le consen­sus géné­ral qui suggé­rait que la mala­die de Parkin­son est causée par une globale inhi­bi­tion de l’activité céré­brale due au manque de dopa­mine.

Dans un article publié dans la revue Neuron du 19 Octobre 2006, Rui COSTA et ses collègues suggèrent que leurs résul­tats peuvent appor­ter de nouveaux trai­te­ments dans le but de restau­rer la coor­di­na­tion des circuits neuro­naux dopamine-​dépendants.

Dans leurs expé­riences, les cher­cheurs ont utili­sés des souris trans­gé­niques qui sont défi­cientes pour un trans­por­teur de la dopa­mine, une protéine qui recycle la dopa­mine après qu’elle ait été libé­rée pendant l’activation neuro­nale. Alors que ces animaux perdent une de leur prin­ci­pale réserve de dopa­mine, les cher­cheurs peuvent rapi­de­ment réduire la dopa­mine totale dans le cerveau par l’utilisation d’une drogue qui bloque sa synthèse. Inver­se­ment, ils peuvent rapi­de­ment réta­blir la dopa­mine par l’administration de L-​dopa et cardi­dopa.

Pour analy­ser les effets sur le circuit neuro­nal de tels chan­ge­ments de concen­tra­tion en dopa­mine, les cher­cheurs utilisent un jeu d’électrodes qui mesurent l’activité céré­brale au travers de groupes de neurones dans les régions cortico-​striatales du cerveau qui contrôlent la fonc­tion motrice.

L’activité neuro­nale a été enre­gis­trée dans 4 condi­tions diffé­rentes :

  • chez des animaux au repos dans leur cage.
  • chez des animaux placés dans un nouvel envi­ron­ne­ment, lequel déclenche l’hyperactivité, ou « hyper­ki­né­sie », chez de telles souris trans­gé­niques.
  • chez des animaux rendus tota­le­ment défi­cients en dopa­mine, ce qui cause une para­ly­sie muscu­laire, ou akiné­sie.
  • et au cours de leur réta­blis­se­ment en dopa­mine (admi­nis­tra­tion de L-​dopa).

« Contrai­re­ment à l’idée reçue qui préco­nise que les niveaux d’activité corti­cale ne varient pas pendant les tran­si­tions d’un état d’extrême hyper­ki­né­sie à un état d’akinésie, nous avons observé de forts et rapides chan­ge­ments de l’ensemble de la coor­di­na­tion neuro­nale cortico-​striatale au cours des hyper­ki­né­sies et après une forte réduc­tion de dopa­mine. Ces varia­tions sont dopamine-​dépendantes et sont réver­sible par l’administration de L-​dopa », écrivent les cher­cheurs.

Ils concluent que ces résul­tats peuvent avoir des fortes impli­ca­tions dans le trai­te­ment de la mala­die de Parkin­son par l’utilisation de nouveaux médi­ca­ments dédiés au réta­blis­se­ment de la synchro­ni­cite des circuits neuro­naux, pas seule­ment cibles aux ganglions de la base, mais aussi direc­te­ment à l’ensemble du cortex moteur.

Dr Benoît MELCHIOR
Divi­sion of Biome­di­cal Sciences
Univer­sity of Cali­for­nia – River­side
Contact : benoitm&@ucr.edu

Publication de la recherche financée par CECAP

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006

La stimu­la­tion à haute fréquence du noyau subtha­la­mique et le trai­te­ment à la L-​dopa dans un modèle expé­ri­men­tal de la mala­die de Parkin­son : effets sur le compor­te­ment et la trans­mis­sion gluta­ma­ter­gique au niveau du stria­tum.

Euro­pean Jour­nal of Neuros­cience, Vol. 24, pp. 1802 – 1814, 2006
Abid OUESLATI
Insti­tut de Biolo­gie de Déve­lop­pe­ment de Marseille-​Luminy, équipe IC2N, UMR 6216
CNRS, 31 chemin Joseph Aiguier 13402 Marseille Cedex
20 Novembre 2006

La mala­die de Parkin­son (MP) est une atteinte neuro­dé­gé­né­ra­tive causée par la mort sélec­tive et progres­sive des neurones de la substance noire pars compacta (SNc) qui produisent de la dopa­mine. Cette déplé­tion en dopa­mine induit l’apparition des symp­tômes cliniques parkin­so­niens, qui consistent essen­tiel­le­ment en : akinésie/​bradykinésie (ralen­tis­se­ment à l’initiation et/​ou à l’exécution des mouve­ments), rigi­dité et trem­ble­ment de repos.

La dégé­né­res­cence de la SNc entraîne un dysfonc­tion­ne­ment d’un ensemble de struc­tures céré­brales, appe­lées ganglions de la base, impli­quées dans le contrôle du mouve­ment et dans des fonc­tions mentales et moti­va­tion­nelles.
En parti­cu­lier, deux systèmes des ganglions de la base, utili­sant le gluta­mate comme neuro­mé­dia­teur, deviennent hyper­ac­tifs : les projec­tions du cortex céré­bral sur les ganglions de la base (voie corti­cos­triée) et le noyau subtha­la­mique (NST).

Depuis les années 70, l’administration de la L-​dopa, précur­seur de la dopa­mine, est le trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique de réfé­rence de la MP. Cepen­dant, à long terme ce trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique perd son effi­ca­cité et induit l’apparition d’effets indé­si­rables très inva­li­dants, notam­ment des mouve­ments invo­lon­taires anor­maux ou dyski­né­sies. Pendant la dernière décen­nie, un nouveau trai­te­ment de la MP a été déve­loppé : la stimu­la­tion céré­brale profonde. Ce trai­te­ment chirur­gi­cal consiste à déli­vrer une stimu­la­tion élec­trique à haute fréquence (SHF) à l’aide d’électrodes implan­tées au niveau du NST. Malgré son effi­ca­cité incon­tes­tée, les méca­nismes d’action de ce trai­te­ment chirur­gi­cal et ses inter­ac­tions avec la dopa­thé­ra­pie restent encore mécon­nus.

Dans ce contexte, ce travail vise à carac­té­ri­ser les effets cellu­laires et moteurs d’un trai­te­ment avec la L-​dopa (indui­sant des dyski­né­sies sévères) et surtout les consé­quences de la SHF du NST, appli­quée pendant 5 jours, chez le rat rendu parkin­so­nien (par lésion unila­té­rale de la SNc avec la 6-​OHDA (1)). Nous avons réalisé le test compor­te­men­tal du cylindre (2) afin d’évaluer les akiné­sies provo­quées par la lésion dopa­mi­ner­gique, ainsi que de tests permet­tant de clas­si­fier les dyski­né­sies induites par la L-​DOPA. Nous avons aussi réalisé des enre­gis­tre­ments élec­tro­phy­sio­lo­giques sur des tranches cortico-​striées(3) obte­nues de rats parkin­so­niens ayant subi le trai­te­ment phar­ma­co­lo­gique et/​ou la SHF.

  • Sur le plan moteur, nous avons montré que la SHF du NST améliore progres­si­ve­ment les akiné­sies induites par la lésion 6-​OHDA, mais inca­pable de réduire les dyski­né­sies induites par la L-​DOPA.
  • Sur le plan élec­tro­phy­sio­lo­gique, nous avons montré que la lésion 6-​OHDA entraîne une hyper­ac­ti­vité gluta­ma­ter­gique de la voie corti­cos­triée et que le trai­te­ment avec la L-​dopa non seule­ment ne réduit pas cette hyper­ac­ti­vité, mais l’exacerbe.
    Par contre, la SHF du NST, asso­ciée ou non à la L-​dopa, inhibe la trans­mis­sion corti­cos­triée, vrai­sem­bla­ble­ment grâce à la fois à une dimi­nu­tion de la libé­ra­tion de gluta­mate et à une désen­si­bi­li­sa­tion des récep­teurs AMPA et NMDA stria­taux.
  • Sur la base de ces données, nous montrons que la SHF du NST, chez le rat parkin­so­nien, réduit l’hyperactivité gluta­ma­ter­gique et améliore les akiné­sies.

Il est donc possible de conclure que l’hyperactivité gluta­ma­ter­gique, consé­quente à la lésion dopa­mi­ner­gique, est asso­ciée aux troubles moteurs parkin­so­niens. Inver­se­ment, l’exacerbation de cette hyper­ac­ti­vité causée par la L-​dopa indui­sant des dyski­né­sies ne semble pas être forcé­ment asso­ciée à ce type de trouble moteur, car les dyski­né­sies sont toujours présentes après la SHF du NST. Ces données confirment que la SHF du NST, ainsi que la L-​dopa, induisent de profonds rema­nie­ments fonc­tion­nels dans les ganglions de la base et ouvrent des nouvelles pers­pec­tives dans l’étude de la MP et de ses approches théra­peu­tiques.

Notes :
(1) 6-​OHDA = 6-​hydroxydopamine, une toxine indui­sant, après injec­tion intra­cé­ré­brale dans la SNc, la mort sélec­tive des neurones dopa­mi­ner­giques.
(2) Le test du cylindre permet d’évaluer les défi­cits moteurs (akiné­sie) induits par la lésion des neurones de la SNc. Ce test consiste à quan­ti­fier le nombre d’appuis, par la patte gauche, droite ou les deux, effec­tuées par le rat dans un cylindre en plexi­glas (voir photo).

souris.jpg

Par exemple, la lésion de la SNc du côté gauche entraîne une akiné­sie de la patte droite, qui résulte en une réduc­tion des appuis effec­tués avec cette patte.

(3) Tranches cortico-​striées : coupes fron­tales du cerveau conte­nant sur le même plan des neurones du cortex céré­brale faisant connec­tions avec des neurones du stria­tum. Cette prépa­ra­tion permet d’étudier la trans­mis­sion synap­tique et l’activité élec­tro­phy­sio­lo­giques des neurones stria­taux et d’évaluer les effets de trai­te­ments pouvant affec­ter les ganglions de la base.

Comment « bien » répondre ou témoigner à propos d’un problème de santé ?

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006

Comment « bien » répondre ou témoi­gner à propos d’un problème de santé ?

  • Pour répondre effi­ca­ce­ment à une ques­tion d’ordre médi­cal aussi bien que pour offrir un témoi­gnage utile et utili­sable, quelques RÈGLES DE BASE sont à obser­ver :
    1. RESTER DANS LE SUJET :
      Répondre à une ques­tion posée orale­ment ou écrite demande le temps de bien comprendre le sujet (deman­der ou relire sinon) et celui de réflé­chir pour éviter que les réponses partent dans tous les sens ou faire un total hors sujet.
    2. CONSTRUIRE SA RÉPONSE :
      Prendre le temps de construire sa réponse et ne pas se jeter orale­ment ou sur son mail tout de suite car alors ressor­tira plus le vécu et l’interprétation des faits que la bonne descrip­tion elle-​même.
    3. BÂTIR UN PLAN DE SON TÉMOIGNAGE
    4. CONCLURE PAR LES ÉVENTUELS PROBLÈMES OU QUESTIONS A RÉSOUDRE
  • COMMENCEZ PAR ÉCRIRE EN VRAC tout ce qui vous vient à l’esprit
  • clas­sez du plus au moins impor­tant, inté­res­sant…
  • sans jamais rien exclure…souvent c’est le petit détail dans la dernière phrase qui importe fina­le­ment le plus
  • ni juger ce que vous dites idiot, ou répé­ti­tif d’un autre témoignage/​LI>
  • Pour le PLAN et la RÉDACTION, voici quelques idées-​conseils :
    1. UTILISER UN STYLE FACILE POUR LA COMPRÉHENSION :
      • Le vôtre si vous êtes à l’aise
      • Sujet-​Verbe-​Complément sinon
    2. UTILISER un ORDRE DE DESCRIPTION pour distin­guer vos paroles ou vos para­graphes :
      • Exemple anato­mique : la tête, le cou, les bras, le tronc, etc.…
      • Exemple dans le temps : en 2003, l’été dernier, hier…
      • Exemple dans les gran­deurs : très mal au cou, mal au dos, reste du corps : ok
    3. SÉPARER FAITS RÉELS ET INTERPRÉTATION PERSONNELLE :
      • Faites vos expo­sés en deux parties, soit l’un après l’autre, soit para­graphe par para­graphe
      • Et ainsi sépa­rez les faits (ce que j’ai observé) de votre inter­pré­ta­tion (ce que je pense)
    4. USER et ABUSER DE PRÉCISION DANS LA DESCRIPTION :
      • circons­tances de décou­verte, de début : comment, cause déclen­chante ou non, anté­cé­dents éven­tuels
      •  : lieu où se déroule le sujet, endroit du corps décrit préci­sé­ment (plutôt dire le genou, la cuisse, le mollet que « dans la jambe »)
      • quand : horaire, dans la jour­née, par rapport à une prise de médi­ca­ments, ou par rapport à un moment parti­cu­lier (en me levant le matin, au passage d’une porte, une heure après le dîner)
      • combien de temps : durée et/​ou horaires
      • aspect : un « genou gonflé » est vague, mieux dire « augmenté de volume, œdème ou non, rouge ou non, chaud ou non, doulou­reux ou non »
      • douleur : la mesu­rer (sourde, vive, inte­nable), la loca­li­ser (dans le genou, ou partant du genou jusqu’au gros orteil…), la quali­fier (piqure, brulure, étau, coup de poignard)
      • trai­te­ment médi­ca­men­teux : horaire de prise et nom médi­ca­ment (ex : Modo­par*), poso­lo­gie (ex : 125), formu­la­tion (ex : LP), nombre de compri­més ou gélules
      • autre trai­te­ment : type de trai­te­ment, durée séance, nombre séances, dérou­le­ment d’une séance
      • effets d’une théra­peu­tique : combien de temps après le début du trai­te­ment (en heures, jours, nombre de séances), comment (amélio­ra­tion ou pas, progres­sive, rapide, immé­diate), durée (persiste, s’améliore, dimi­nue)
    5. RAPPORTER des PAROLES le plus PRÉCISEMENT POSSIBLE et pas des pensées prêtées à autrui
    6. EN FIN DE TÉMOIGNAGE, poser éven­tuel­le­ment les ques­tions non réso­lues
  • En pratique, voilà ce que cela peut donner :
    1. Réponse ou témoi­gnage trop rapide, pas « préparé » ne serait-​ce que quelques secondes :
      « Moi aussi, quand j’habitais Paris, j’avais souvent mal du côté de ma MP mais avec les médi­ca­ments, c’est passé un peu, pas tota­le­ment mais le neuro­logue ne doit pas me croire puisqu’il n’a rien changé.
      Depuis la dernière visite, je re-​bloque en plus et je déprime parfois.
      Ce n’est pas drôle ! »
    2. Réponse ou témoi­gnage plus struc­turé et plus détaillé (et… plus long, bien sûr !):
      « Mon épaule droite, du côté de ma MP, était souvent très doulou­reuse, sans raideur ni augmen­ta­tion de volume, mais avec une nette gêne lors des mouve­ments. Cela surve­nait avant tout après mes compri­més du repas de midi (1 Sine­met* 100 et 1 Comtan*), entre 13 à 15 heures mais dispa­rais­sait rapi­de­ment et sans besoin de nouvelle prise médi­ca­men­teuse ensuite.
      Depuis que je prends mes compri­més avant le repas, j’ai été amélioré mais la douleur persiste, cepen­dant moins vive et moins durable.
      Le neuro­logue, consulté le 3 juillet, m’a dit « atten­dons encore quelques temps, n’augmentons pas trop vite votre trai­te­ment ».
      Par contre, mon free­zing au passage des portes est réap­paru en fin de jour­née (18 – 20h) depuis une semaine et je déprime au même moment.
      Mon impres­sion est que le neuro­logue ne trouve pas cela aussi ennuyeux que moi.
      Peut-​être devrais-​je le recon­tac­ter et mieux lui expli­quer ? »

Rédigé par le docteur Anne FROBERT

Nos lecteurs nous communiquent leurs informations

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006

Parkin­son recon­nue mala­die profes­sion­nelle

Lu dans la Nouvelle Répu­blique du 20 09 2006
C’est une première. Jamais les tribu­naux n’avaient reconnu le carac­tère profes­sion­nel de la mala­die de Parkin­son. Le 12 mai dernier, le tribu­nal des Affaires de Sécu­rité Sociale de Bourges a fait droit à la demande d’un homme d’une cinquan­taine d’années qui se battait pour faire admettre que la mala­die dont il souffre, est due aux pesti­cides qu’il a mani­pulé dans son travail de sala­rié agri­cole.

Pour­tant le combat de cet homme avait mal débuté. Arrivé dans le Cher sur une exploi­ta­tion céréa­lière il a, comme toujours dans son métier, été en contact avec de nombreux produits phyto­sa­ni­taires et voici quelques années, il a appris qu’il souf­frait de cette terrible mala­die.

En mai 2003, il a saisi la Mutua­lité Sociale Agri­cole pour deman­der cette recon­nais­sance. Il a essuyé un refus. Puis il s’adresse au Comité Régio­nal de recon­nais­sance des mala­dies profes­sion­nelles (C2RMP) à Orléans « qui a refusé en expli­quant qu’en l’état actuel des connais­sances le lien ne pouvait être établi » explique M° COUDERC ; « nous sommes allés alors devant le tribu­nal des Affaires de Sécu­rité Sociale qui le 1er juillet 2005 a rejeté notre demande de recon­nais­sance. » Cet avis et cette déci­sion ont été contes­tés.

L’avocat berruyer ne se décou­rage pas et se plonge dans la litté­ra­ture médi­cale. « J’ai trouvé des textes du Minis­tère de l’environnement faisant état de ses inquié­tudes sur ce thème dès 2002 », pour­suit Bertrand COUDERC, « puis j’ai lu un rapport de la Direc­tion Géné­rale de la Santé évoquant un facteur de risque de mala­die de Parkin­son pour les personnes expo­sées aux pesti­cides. Mais c’est le travail d’un cher­cheur, le docteur ELBAZ de l’INSERM qui m’a apporté la preuve de la rela­tion entre mala­die et expo­si­tion. » L’avocat, avec son client, retourne devant la C2RMP mais à Cler­mont Ferrand. Il s’appuie notam­ment sur les travaux du docteur ELBAZ, qui a reçu d’ailleurs le prix Epidaure, et le Comité admet le lien entre le déve­lop­pe­ment de la mala­die et l’exposition aux pesti­cides.

Le 12 mai 2006, M° COUDERC plaide à nouveau devant le tribu­nal des Affaires Sociales de Sécu­rité Sociale. Avec succès. Le sala­rié agri­cole, grâce à cette déci­sion, va pouvoir obte­nir une rente plus consé­quente car sa mala­die est consi­dé­rée comme un acci­dent du travail.

La MSA n’a pas fait appel de ce juge­ment qui, selon toute vrai­sem­blance, devrait faire juris­pru­dence.

Par J.-F. LEVERT

Le lien entre pesti­cides et Parkin­son étudié

La Mutua­lité Sociale Agri­cole mène une enquête sur les effets des phyto­sa­ni­taires sur la santé

Le point avec Jean Pierre GRILLET médecin-​chef de la santé au travail

Ouest France du 27 11 2006
Ques­tion : Le tribu­nal des Affaires Sociales de Bourges a reconnu la mala­die de Parkin­son comme mala­die profes­sion­nelle dans le cas d’un sala­rié agri­cole mani­pu­lant des produits phyto­sa­ni­taires ou pesti­cides. Quelle est la posi­tion de la Mutua­lité Sociale Agri­cole ?

C’est le second cas en France. Nous avons déjà eu une affaire simi­laire dans le Nord en 2004. Le jury, composé d’un profes­seur de patho­lo­gie profes­sion­nelle, du méde­cin inspec­teur régio­nal du travail et d’un médecin-​conseil de la MSA juge au cas par cas. Dans ces deux affaires, il a admis le lien plau­sible entre la mani­pu­la­tion des phyto­sa­ni­taires et le déve­lop­pe­ment de la mala­die. Mais il ne faut pas géné­ra­li­ser. L’enquête « Terre » que nous avons menée en parte­na­riat avec l’INSERM, a mis en évidence une multi­pli­ca­tion du risque par 1,9 en cas d’exposition pendant plus de quinze ans aux pesti­cides.

Ques­tion : Les facteurs héré­di­taires jouent-​ils un rôle ?
Dans le cadre de cette enquête, nous avons, avec leur accord, soumis à des prises de sang 193 personnes du milieu agri­cole qui avaient déve­loppé la mala­die de Parkin­son. Ces échan­tillons ont été compa­rés à 424 personnes exemples de la mala­die.

L’étude met en évidence que la défi­cience d’un enzyme, qui inter­vient dans l’élimination des toxiques à l’intérieur du corps, multi­plie par 3,84 le risque de déve­lop­per la mala­die. Nous allons pour­suivre nos inves­ti­ga­tions sur des échan­tillons plus larges avec l’INSERM et l’Institut de Veille Sani­taire dans quatre dépar­te­ment ou région : le Limou­sin, la Charente, la Mayenne et la Gironde.

Ques­tion : vous avez lancé une autre enquête, « Agri­can », pour mettre en lumière d’éventuels liens entre les acti­vi­tés agri­coles et le cancer…
Dans le cadre d’ « Agri­can », nous suivrons dans onze dépar­te­ments l’évolution de la santé des profes­sion­nels de l’agriculture âgés de plus de 18 ans sur une longue partie de leur vie. Nous avons envoyé 560 000 ques­tion­naires et 115 000 personnes ont accepté de répondre. Nous allons faire une relance pour avoir davan­tage de volon­taires. Nous enre­gis­tre­rons leur expo­si­tion profes­sion­nelle aux pesti­cides tous les ans et nous croi­se­rons leurs fichiers de santé avec ceux des registres de cancer et celui de l’INSERM recen­sant les causes de décès. Pour les cancers les plus fréquents, pros­tate et sein, nous aurons, dès 2008 – 2009, s’il existe un « surrisque » lié à l’activité agri­cole. Pour des cancers plus rares, touchant le cerveau, le sang, les ovaires, nous aurons des données en 2013 – 2015.

Ques­tion : La MSA a-​t-​elle réussi à faire inter­dire des substances trop dange­reuses pour la santé humaine ?
Nous sommes à l’origine de l’interdiction de l’arsenic, large­ment utilisé dans le trai­te­ment des vignes et dont les effets cancé­ri­gènes étaient avérés. La commis­sion des toxiques a émis un avis favo­rable au retrait de l’arsenic, suivi d’un décret d’interdiction par le Minis­tère de l’Agriculture. La profes­sion a été gênée, car il n’y a pas de produit de substi­tu­tion. Mais nous pensons d’abord à la santé des agri­cul­teurs.

Ques­tion : Combien y a-​t-​il d’intoxications par an avec des produits phyto­sa­ni­taires ?
Nous avons 200 appels en 2005 au numéro vert (0800 887 887) mis en place dans le cadre de la campagne « Phyt’attitude ». Le nombre d’appels augmente car le numéro est de plus en plus connu. Plus de 10% des intoxi­ca­tions ont donné lieu à des hospi­ta­li­sa­tions, mais nous n’avons pas constaté de décès. Dans 9 cas sur 10, la péné­tra­tion du produit se fait par la peau. Le risque n’est pas toujours le plus fort au moment du trai­te­ment. Des acci­dents arrivent ensuite lors d’intervention sur es plantes. Cela a conduit à la promul­ga­tion d’un arrêté le 12 septembre 2006. on doit désor­mais attendre six heures avant d’intervenir dans un champ traité et huit heures pour péné­trer dans une serre.

Recueilli par Jean-​Paul LOUEDOC

Médi­ca­ments : Effets secon­daires et troubles du compor­te­ment

Le profes­seur DAMIER confirme les effets secon­daires des agonistes dopa­mi­ner­giques

Chef du service neuro­lo­gique du CHU de Nantes, le profes­seur DAMIER confirme la réalité des effets secon­daires des agonistes dopa­mi­ner­giques. « La recon­nais­sance du phéno­mène est assez récente. En 2005, une équipe cana­dienne a estimé à 17% le nombre de patients trai­tés avec cette famille de médi­ca­ment et souf­frant de troubles du compor­te­ment. » Ces troubles poussent les malades à des achats compul­sifs, à une hyper­ac­ti­vité sexuelle. Ou à une passion immo­dé­rée pour les jeux d’argent qui les entraînent parfois à commettre des vols, des agres­sions.

La mala­die de Parkin­son est carac­té­ri­sée par un défi­cit en dopa­mine, une substance chimique qui permet aux cellules nerveuses de trans­mettre leur message (neuro­trans­met­teur). Clas­si­que­ment les parkin­so­niens sont trai­tés par des admi­nis­tra­tions de L-​dopa. « Nous pres­cri­vons aussi des agonistes dopa­mi­ner­giques, notam­ment aux jeunes patients. Contrai­re­ment à la L-​dopa, ils n’engendrent pas de mouve­ments anor­maux. Les agonistes demeurent des médi­ca­ments utiles et effi­caces. » en cas de troubles compor­te­men­taux avérés, la réduc­tion des doses suffit souvent à faire dispa­raître les effets indé­si­rables. Dans certains cas, il faut tota­le­ment renon­cer au trai­te­ment.

Il semble que ces médi­ca­ments puissent aussi stimu­ler d’autres récep­teurs que ceux impli­qués dans le contrôle du mouve­ment. Notam­ment ceux du plai­sir et de l’addiction. « Les méde­cins doivent clai­re­ment évoquer les effets secon­daires possibles, suivre atten­ti­ve­ment l’évolution du trai­te­ment et invi­ter les patients et leurs proches à expri­mer tout chan­ge­ment inat­tendu de compor­te­ment » conseille Philippe DAMIER. Tout récem­ment l’Agence Fran­çaise de Sécu­rité Sani­taire des Produits de Santé (AFSSAPS) a émis les mêmes recom­man­da­tions et imposé aux labo­ra­toires phar­ma­ceu­tiques d’accompagner leurs médi­ca­ments de notices expli­cites.

« La diffi­culté, commente le neuro­logue nantais, c’est que nous touchons ici à la vie intime : les gens éprouvent de la honte à parler de leur pulsions sexuelles ou de leur appé­tit subit pour les jeux de hasard. Tout repose sur la rela­tion de confiance établie entre le patient et son méde­cin. »

Recueilli par André FOUQUET

AMIS LECTEURS

Vous aussi vous pouvez nous trans­mettre vos lectures


Par Jean GRAVELEAU graveleau.jean2&@wanadoo.fr

Graphiques et figures élémentaires pour mieux comprendre le phénomène des blocages et des dyskinésies

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDEPENDANT N°27 – décembre 2006

1. Repré­sen­ta­tion graphique de la concen­tra­tion plas­ma­tique

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La concen­tra­tion du médi­ca­ment dans le sang présente l’allure d’une courbe en cloche : elle croît jusqu’à une valeur maxi­male (Cmax obte­nue après un temps Tmax) puis décroît. La décrois­sance est expo­nen­tielle, la concen­tra­tion dimi­nue de moitié dans un inter­valle de temps carac­té­ris­tique : la ½ vie (T ½) jusqu’à deve­nir nulle ou négli­geable.
Les temps Tmax et T ½ varient avec les indi­vi­dus, entre des valeurs limites géné­ra­le­ment données par le Vidal.
Ordres de gran­deurs rete­nues pour la L-​Dopa (Sine­met ou Modo­par) :
T max = 1 h ½
T ½ = 2 h ½

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Tous les Parkin­so­niens savent que le trai­te­ment fait son effet envi­ron 30 minutes après inges­tion, ce seuil dit « théra­peu­tique » corres­pond en fait à Cmax/​2 géné­ra­le­ment choisi par le neuro­logue pour les raisons évoquées ci-​après.

2. Fréquence d’administration
Problé­ma­tique :

  • Parve­nir rapi­de­ment à l’efficacité théra­peu­tique
  • Main­te­nir une concen­tra­tion active le plus long­temps possible tout en évitant des pics de concen­tra­tion exces­sifs suscep­tibles d’entraîner des effets secon­daires.

Le seuil théra­peu­tique étant choisi à Cmax/​2, il est néces­saire de déli­vrer la dose suivante avant que la concen­tra­tion ne redes­cende au dessous du seuil théra­peu­tique (une prise toutes les 4 heures : poso­lo­gie bien connue en début de trai­te­ment)

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3. Espace théra­peu­tique et effets de la L-​Dopa

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L’effet théra­peu­tique d’un médi­ca­ment est géné­ra­le­ment en grande partie lié à la valeur des concen­tra­tions plas­ma­tiques (dans le sang). On peut obser­ver :

  • un seuil « plan­cher » dit théra­peu­tique (en dessous duquel aucun effet n’est obtenu)
  • un seuil « plafond » dit critique (au delà duquel appa­raissent des effets indé­si­rables)
  • entre les deux, un inter­valle théra­peu­tique dans lequel les concen­tra­tions sont actives et non toxiques. La dose adop­tée doit être telle que la concen­tra­tion maxi­mum soit située dans cet inter­valle.

4. Evolu­tion de la fenêtre théra­peu­tique au fil des années (fig 4)

L’équilibre obtenu avec une dose unitaire adap­tée et une fréquence d’administration adéquate n’est pas défi­ni­tif.
Au fil des années, la fenêtre théra­peu­tique se referme :

  • le seuil théra­peu­tique augmente (accou­tu­mance au médi­ca­ment, modi­fi­ca­tion des para­mètres phar­ma­co­ci­né­tiques de la L-​Dopa par rapport au malade, perte plus impor­tante des neurones dopa­mi­ner­giques…)
  • le seuil critique s’abaisse et les excès de la L-​Dopa, tolé­rés au début du trai­te­ment, génèrent des compli­ca­tions nouvelles :
    • fluc­tua­tions d’effet : quand la couver­ture théra­peu­tique n’est plus assu­rée, le patient ressent à nouveau les symp­tômes parkin­so­niens, trem­ble­ments, akiné­sies, hyper­to­nie et son confort devient discon­tinu (malaises en début et fin de dose)
    • effets indé­si­rables : les excès de dosage, inutiles mais sans sanc­tions immé­diates en début de trai­te­ment par la L-​Dopa, engendrent des compli­ca­tions très péna­li­santes (dyski­né­sies) après quelques années (au voisi­nage du maxi­mum de concen­tra­tion plas­ma­tique, au milieu de dose).

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5. Chro­no­bio­lo­gie

Parmi les varia­tions d’efficacité du trai­te­ment, que les malades ressentent, certaines sont pério­diques et la méde­cine a appris à les connaître et à les utili­ser. Les prin­ci­pales sont circa­diennes, sur la durée du jour, comme l’alternance veille/​sommeil, et circan­nuelles (sur l’année) comme la succes­sion des saisons, plus diffi­ciles à iden­ti­fier pour la ques­tion qui nous inté­resse (les centres de géria­trie savent bien que le trai­te­ment est plus impor­tant l’hiver que l’été).

Exemples de varia­tions d’effet circa­diennes
Pour une même dose ingé­rée, dans cet exemple, la concen­tra­tion maxi­mum : Cmax, le temps de montée au pic : Tmax et la demi-​vie : T ½, varient prati­que­ment dans le rapport de 1 à 2 ; on imagine les consé­quences sur le choix de la poso­lo­gie !

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6. Influence des varia­tions d’effet sur l’efficacité du trai­te­ment

Dans l’exemple précé­dent, imagi­nons que le seuil théra­peu­tique se situe à un niveau 3, une prise donnée à 7 heures sera effi­cace pendant envi­ron 2h 1/​4, celle donnée à 15 heures sera effi­cace pendant envi­ron 2 heures alors que celle donnée à 23 heures n’aura aucune effi­ca­cité, d’où la perplexité du malade et de son entou­rage. Ce qui peut être le cas pour certains d’entre vous !

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Encore quelques pas vers l’optimisation ?
Pas évident mais compré­hen­sible, non ? oui ?
Demain : interro écrite…
Ceux qui ont en dessous de la moyenne devront faire de solides révi­sions avant de passer au stade de l’optimisation.

Conclu­sions (Tout ça pour ça !)
Sans doute beau­coup d’entre vous seront déçus dans leurs attentes, par cet exposé diffi­cile, qui ne débouche pas sur une solu­tion rapide, valable à très long terme et leur demande une parti­ci­pa­tion exigeante, pas toujours compa­tible avec leur état de forme.
Pour­tant c’est à ce prix que l’on peut arri­ver à mieux connaître sa mala­die et à mieux se soigner en appor­tant son concours à son méde­cin.
Dimi­nuer l’inconfort et ralen­tir la surve­nue des handi­caps c’est aussi ména­ger l’avenir et garder l’espoir de béné­fi­cier des progrès que la Recherche médi­cale nous promet.

Pierre Lemay & Emile Rainon
Septembre 2006

Éditorial — tous nos vœux pour cette nouvelle année 2007

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006

Nous sacri­fions bien volon­tiers à cette agréable tradi­tion : souhai­ter à tout un chacun, malades, accom­pa­gnants, amis, méde­cins, profes­sion­nels de la santé, cher­cheurs…, enfin tous ceux qui nous accom­pagnent et nous permettent d’espérer vivre plus long­temps dans une vie décente et malgré tout remplie – c’est que nous souhai­tons à chacun – d’espérance dans un avenir meilleur !

Vous allez trou­ver un numéro excep­tion­nel­le­ment « épais » par sa taille mais aussi dense par ses textes ! C’est notre cadeau de début d’année : vous trou­ve­rez au centre un « encart » d’une douzaine de pages que vous pour­rez déta­cher et conser­ver comme le numéro zéro de « Park Aidants », une créa­tion de l’association de La Manche.

Nous avons voulu soute­nir cette initia­tive qui veut s’adresser tout parti­cu­liè­re­ment à nos « accom­pa­gnants » qui sont appe­lés là des « Aidants », initia­tive qui insiste sur le côté « bénévole-​professionnel » de nos conjoints, nos parte­naires, qui sont à la « tâche » 24 heures sur 24, 7 jours sur 7 !

Si les premières pages vous paraî­tront ardues et denses dans leur contenu, n’y voyez pas malice de notre part : nous avons tout simple­ment voulu donner la parole à nos jeunes amis cher­cheurs que le CECAP soutient dans leurs travaux. C’est notre « cadeau » de début d’année : leur donner une tribune dans un jour­nal qui – nous le savons – est lu par delà nos asso­cia­tions !

Nous avons aussi ouvert – ou plutôt rouvert – nos colonnes à l’ajustement de nos médi­ca­tions. Là aussi, nous avons voulu remer­cier nos amis Bernard GEFFRAY, Emile RAINON et Pierre LEMAY qui se sont dépen­sés sans comp­ter pour faire avan­cer la recherche dans le domaine des inci­dences des horaires de prise de nos médi­ca­ments.

À ce propos, nous venons d’apprendre que le Minis­tère de la santé, lors d’une réunion de la Haute Auto­rité de la Santé réunie le 27 novembre dernier, a été avisé de cette recherche. Il est encore trop tôt pour savoir ce qu’il va en résul­ter. Mais les plus hautes instances natio­nales en ont donc été infor­mées. Nous espé­rons vive­ment que ce travail, commen­cée dans le début des années 90, trouvent enfin son abou­tis­se­ment !

Voila en quelques mots ce qui nous a semblé devoir être souli­gné en ce début d’année qui, nous l’espérons, vous trou­vera encore suffi­sam­ment « vaillant » et « volon­taire » pour affron­ter l’évolution, actuel­le­ment inéluc­table, de cette « foutue salo­pe­rie » qui nous empoi­sonne la vie !

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