Ne pas être qu'un "patient" ...

En savoir plus sur le Recherche de la Transmission Neuronale

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT  N°34 – septembre 2008

Dans le cerveau humain, 100 milliards de neurones commu­niquent via 100.000 milliards de connexions, « les synapses ». C’est à cette jonc­tion que se joue la commu­ni­ca­tion neuro­nale. Or depuis dix ans, celle-​ci pose problème aux spécia­listes du cerveau : la vitesse de circu­la­tion de l’information appa­raît bien supé­rieure aux capa­ci­tés de trans­mis­sion des synapses… Un mystère enfin résolu.

Notre cerveau va très vite, par exemple il faut seule­ment 120 milli­se­condes pour répondre à une stimu­la­tion visuelle. Le parcours de l’influx nerveux n’est pas de tout repos, notam­ment au niveau des connexions entre neurones et synapses.

Lorsqu’un neurone émet­teur est stimulé par un signal élec­trique (influx nerveux) il libère des substances chimiques (neuro­trans­met­teurs) dans la synapse. Les neuro­trans­met­teurs se fixent au niveau des récep­teurs du neurone qui reçoit le message. Cela provoque un chan­ge­ment de l’activité élec­trique de ce neurone d’où un nouveau signal qui diffuse à travers l’enchevêtrement des cellules céré­brales.

Or on sait depuis une dizaine d’années que les récep­teurs changent de confi­gu­ra­tion en présence d’un neuro­trans­met­teur et ne peuvent répondre à une deuxième stimu­la­tion pendant une centaine de milli­se­conde. Les synapses trans­mettent bien l’information mais beau­coup trop vite pour que les récep­teurs retrouvent leur acti­vité,

C’est en 2002 que Daniel CHOQUET, direc­teur du labo­ra­toire Physio­lo­gie cellu­laire de la synapse de Bordeaux et ses colla­bo­ra­teurs font une impor­tante décou­verte : au niveau des synapses les récep­teurs, sur lesquels se fixent les neuro­trans­met­teurs, ne sont pas figés comme on l’a toujours cru, mais ils bougent sans cesse.

L’équipe de Daniel CHOQUET décide d’observer ce qui se passe dans la fente synap­tique, espace de 10 à 40 mm.¹ entre deux neurones. Les neuro­bio­lo­gistes s’associent alors à l’équipe de Brahim LOUNIS du Centre de Physique molé­cu­laire optique et hert­zienne égale­ment de Bordeaux, afin que celle-​ci leur four­nisse des tech­niques de détec­tion et de suivi de molé­cules indi­vi­duelles dans les neurones vivants,

Six ans plus tard les résul­tats sont déto­nants : les cher­cheurs ont décou­vert que la mobi­lité des récep­teurs joue, en réalité, un rôle impor­tant dans le trans­fert de l’information neuro­nale et qu’elle serait la clé de l’étonnante rapi­dité avec laquelle le cerveau réagit à la moindre stimu­la­tion

Des essais ont été étudiés sur les récep­teurs à gluta­mate du rat et ont permis de démon­trer que ces récep­teurs ne sont pas statiques et que ces mouve­ments rapides jouaient peut-​être un rôle dans la trans­mis­sion synap­tique.

II fallait s’en assu­rer. Une série de mani­pu­la­tions fut entre­prise : exci­ta­tions au laser, utili­sa­tion d’optiques de très haute qualité et de détec­teurs ultra­sen­sibles, puis analyse d’images, L’analyse n’est pas simple du tout dit D. COCHET mais elle a porté ses fruits : les cher­cheurs découvrent que les récep­teurs peuvent se dépla­cer de plusieurs micro­mètres à l’intérieur et à l’extérieur de la membrane synap­tique. En quelques milli­se­condes, le récep­teur est capable de se mouvoir d’un bout à l’autre de la synapse résume le scien­ti­fique.

La décou­verte de ce rôle des récep­teurs est majeure pour la compré­hen­sion de certains troubles neuro­lo­giques ou psychia­triques comme la mala­die d’Alzheimer, de Parkin­son, les Tocs, les Dépres­sions.,. qui sont dus à une mauvaise commu­ni­ca­tion entre neurones

La prochaine étape : Véri­fier ces hypo­thèses dans des condi­tions plus physio­lo­giques, à plus grande échelle, sur des tranches de cerveaux animaux intacts ou sur des modèles déve­lop­pant ces patho­lo­gies, confie Daniel CHOQUET.

Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes de recherche à exploi­ter. Nous devons égale­ment mieux iden­ti­fier les patho­lo­gies concer­nées.

Les appli­ca­tions médi­cales ne sont pas pour tout de suite. Il s’agit de mala­dies humaines, or nous travaillons toujours sur des modèles animaux, rappelle Daniel CHOQUET

¹ nm : mètre divisé par un milliard

Source ; Science et Vie N° 1091 — août 2008 Lu et résumé par
Jacque­line GÉFARD-​LE BIDEAU

Une accélération du signal nerveux cérébral en cause dans la maladie de Parkinson

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°34 – septembre 2008

Travaux publiés le 10 juillet dans la revue Jour­nal of neuro­phy­sio­logy
Cher­cheur Thomas BORAUD – 05 57 57 47 95

Le signal nerveux dans les cerveaux atteints par la mala­die de Parkin­son est plus rapide que dans les cerveaux sains. Ce résul­tat est surpre­nant car la mala­die entraîne notam­ment un ralen­tis­se­ment moteur. Il a été obtenu sur un modèle animal par l’équipe du Labo­ra­toire mouve­ment adap­ta­tion cogni­tion (CNRS/​ Univer­si­tés Bordeaux 1 et 2). De nouvelles stra­té­gies théra­peu­tiques vise­ront désor­mais à ralen­tir la trans­mis­sion du signal nerveux.

La mala­die de Parkin­son est une mala­die neuro-​dégénérative qui touche envi­ron 4 millions de personnes dans le monde. Elle appa­raît géné­ra­le­ment vers la cinquan­taine et entraîne des troubles moteurs : rigi­dité, trem­ble­ment et ralen­tis­se­ment moteur. Il n’existe pas de trai­te­ment cura­tif de la mala­die. Les trai­te­ments exis­tants ont pour but de corri­ger les symp­tômes du patient, en parti­cu­lier moteurs.

La mala­die résulte de la dégé­né­res­cence des neurones dopa­mi­ner­giques d’une zone céré­brale appe­lée « substance noire compacte ». Ces neurones four­nissent norma­le­ment de la dopa­mine, un neuro­trans­met­teur(1), à un réseau de neurones appe­lés ganglions de la base, impli­qués dans le contrôle des mouve­ments. Ce réseau neuro­nal fait partie d’une boucle de régu­la­tion connec­tée au cortex moteur. La dispa­ri­tion des neurones dopa­mi­ner­giques entraîne le dysfonc­tion­ne­ment du réseau et l’apparition des troubles moteurs. Les carac­té­ris­tiques de ce dysfonc­tion­ne­ment sont encore mal connues.

L’équipe de recherche diri­gée par Thomas Boraud étudie le dysfonc­tion­ne­ment parkin­so­nien à l’aide d’une tech­nique élec­tro­phy­sio­lo­gique appe­lée « enre­gis­tre­ments multi­ca­naux multi­élec­trodes ». Comme son nom l’indique, cette tech­nique permet de réali­ser des enre­gis­tre­ments simul­ta­né­ment dans plusieurs struc­tures du cerveau, avec plusieurs élec­trodes. L’objectif est d’analyser l’organisation géné­rale de la trans­mis­sion du signal dans un réseau. Les cher­cheurs ont ainsi suivi le signal élec­tro­phy­sio­lo­gique qui est trans­mis depuis le cortex dans tout le réseau neuro­nal, à travers les ganglions de la base. Ils ont appli­qué cette tech­nique chez le rat éveillé et libre de ses mouve­ments dans deux condi­tions expé­ri­men­tales : sur un rat « normal » et sur un modèle animal de la mala­die de Parkin­son(2).

L’équipe borde­laise montre que la trans­mis­sion du signal élec­trique est signi­fi­ca­ti­ve­ment plus rapide chez les animaux « parkin­so­niens » que chez les animaux normaux. Ce résul­tat rela­ti­ve­ment inat­tendu est contre intui­tif puisque cette accé­lé­ra­tion du signal élec­trique est corré­lée au ralen­tis­se­ment moteur des animaux.

Le ralen­tis­se­ment parkin­so­nien résulte donc d’une accé­lé­ra­tion exces­sive de la trans­mis­sion du signal dans le réseau. Cette décou­verte pourra avoir des consé­quences théra­peu­tiques directes puisqu’il s’agit main­te­nant pour les scien­ti­fiques de cher­cher à ralen­tir cette trans­mis­sion dans le réseau neuro­nal.

Lu par Henri MINARET
henri.minaret& #064;orange.fr

1 Un neuro­trans­met­teur est une molé­cule servant de messa­ger qui permet aux neurones de commu­ni­quer entre eux dans le cerveau en trans­met­tant un signal élec­trique.
2 Le modèle animal de la mala­die de Parkin­son est couram­ment obtenu après déplé­tion dopa­mi­ner­gique par lésion à la 6-​OHDA.

Dyna­mic changes in the cortex-​basal ganglia network after dopa­mine déplé­tion in the rat. Cyril Dejean, Chris­tian E. Gross, Bernard Biou­lac and Thomas Boraud. Basai Gang, Labo­ra­toire mouve­ment, adap­ta­tion, cogni­tion, (CNRS/​Universités Bordeaux 1 et 2) et Labo­ra­toire Franco-​israélien de neuro­phy­sio­lo­gie et neuro­phy­sique des systèmes, Bordeaux. Jour­nal of neuro­phy­sio­logy, 10 juillet 2008.
Cher­cheur Thomas BORAUD 05 57 57 47 95

Développement d’un nouveau modèle d’étude de la maladie de Parkinson : le rat transgénique alpha-​synucléine.

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°34 – septembre 2008

La mala­die de Parkin­son est une mala­die neuro­dé­gé­né­ra­tive carac­té­ri­sée par la perte massive et progres­sive des neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire pars compacta. Les méca­nismes de la mala­die sont encore mécon­nus. Cepen­dant, dans la majo­rité des cas, la patho­lo­gie est due à une combi­nai­son de facteurs envi­ron­ne­men­taux et une suscep­ti­bi­lité géné­tique. Dans 10% des cas, la mala­die de Parkin­son est héré­di­taire. Une dizaine de gènes ont été décou­verts comme étant asso­ciés à la patho­lo­gie. Ainsi le gène codant l’alpha-synucléine a été le premier à être asso­cié à la mala­die de Parkin­son. Ce gène présente des muta­tions respon­sables d’une forme domi­nante de la mala­die de Parkin­son et il existe 3 muta­tions de ce gène.

Au labo­ra­toire, nous avons déve­loppé un nouveau modèle animal, un rat trans­gé­nique expri­mant le gène humain de l’alpha-synucléine double­ment mutée. Chez notre rat, ce gène humain a été placé sous le contrôle du promo­teur de l’enzyme de synthèse de la dopa­mine, la tyro­sine hydroxy­lase. Ainsi nous espé­rons que notre rat déve­loppe progres­si­ve­ment les carac­té­ris­tiques de la mala­die de Parkin­son. Nous souhai­tons que notre rat exprime l’alpha-synucléine humaine mutée dans les struc­tures dopa­mi­ner­giques du cerveau telles que la substance noire, mais aussi qu’il présente les diffé­rents symp­tômes (moteurs, olfac­tifs, diges­tifs,…) de la patho­lo­gie.

Au cours de ma première année de thèse, j’ai pu montrer l’expression de l’alpha-synucléine humaine double­ment mutée dans diffé­rentes struc­tures du cerveau (la substance noire, les bulbes olfac­tifs et le locus coeru­leus) de rats trans­gé­niques. Nos rats présentent une co-​localisation de l’alpha-synucléine humaine et de la tyro­sine hydroxy­lase de rat. Nous avons aussi mis au point un test olfac­tif basé sur la percep­tion d’une odeur attrac­tive pour le rat (le lait de noix de coco) afin de mettre en évidence un trouble de l’olfaction chez les rats trans­gé­niques.

Durant ma seconde année de thèse, j’ai conti­nué à carac­té­ri­ser notre modèle. J’ai testé le compor­te­ment de 5 rats trans­gé­niques et 5 rats témoins tous les mois. Diffé­rents tests compor­te­men­taux sont ainsi réali­sés. Il y a tout d’abord des tests moteurs. Le rota­rod consiste à faire tour­ner les rats sur un axe à vitesse constante ou accé­lé­rée pour tester la coor­di­na­tion motrice des rats. Le step­ping test consiste à tirer le rat par le train arrière sur une moquette et à comp­ter le nombre de réta­blis­se­ments postu­raux des pattes anté­rieures pour analy­ser l’initiation des mouve­ments. Nous avons aussi mis au point au labo­ra­toire un test d’entrée dans la cage. Pour ce test, nous appre­nons aux rats lorsqu’ils sont jeunes à rentrer dans leur cage. Ensuite nous chro­no­mé­trons le temps dont ils ont besoin pour réali­ser ce test. Nous réali­sons des tests neuro­lo­giques pour analy­ser les réflexes des rats.

L’analyse de tous ces tests a montré que nos rats trans­gé­niques présentent des troubles moteurs à partir de 20 mois. En effet, dans le test d’entrée dans la cage, les rats trans­gé­niques ont besoin de signi­fi­ca­ti­ve­ment plus de temps que les rats témoins à partir de 20 mois (Fig.1). De même, dans les tests neuro­lo­giques, les rats trans­gé­niques sont moins réac­tifs que les rats témoins à partir de 20 mois.


Fig 1 : Test d’entrée dans la cage. Les carrés bleus corres­pondent aux rats trans­gé­niques et les triangles noirs aux rats témoins.

Ces résul­tats sont encou­ra­geants et nous confortent dans l’hypothèse que notre rat est un bon modèle pré-​clinique de la mala­die de Parkin­son.

Par ailleurs, lorsque les rats ont atteint 25 mois, ils sont sacri­fiés pour que leur cerveau soit analysé. Les premiers résul­tats de cette étude immuno-​histologique ont montré une plus forte expres­sion de l’alpha-synucléine humaine double­ment muté au niveau de la substance noire en compa­rai­son avec des rats trans­gé­niques plus jeunes. J’ai ainsi pu obser­ver des agré­gats d’alpha-synucléine dans des neurones de la substance noire des rats trans­gé­niques
(Fig 2 :Agré­gats d’α-syn).

Un marquage à la thio­fla­vine a aussi permis de mettre en évidence la présence d’agrégats protéiques (Fig3) au niveau des bulbes olfac­tifs de rats âgés de 20 mois. Il me faut confir­mer ces résul­tats chez les rats de 25 mois et au niveau de la substance noire.


Fig. 3 : Marquage des agré­gat protéiques dans les neurones des bulbes olfac­tifs d’un rat tran­gé­nique

J’ai pour­suivi l’analyse de la fonc­tion olfac­tive des rats grâce au test de la noix de coco. Nous avons augmenté le nombre de rats testés pour obte­nir des résul­tats signi­fi­ca­tifs. Nous avons testé les rats de 2 à 25 mois. Ainsi nous avons pu montrer que les rats trans­gé­niques présentent un trouble de la fonc­tion olfac­tive à partir de l’âge de 6 mois (Fig4). Ce symp­tôme se pour­suit jusqu’à 25 mois.

<small>Fig. 4</small>

Fig. 4

Le trouble de l’olfaction est l’un des symp­tômes précoces de la mala­die de Parkin­son. Notre modèle présente plusieurs carac­té­ris­tiques de stades précoces de la patho­lo­gie. L’appareil diges­tif des rats du groupe sacri­fiés à 25 mois est étudié par l’équipe INSERM U913 diri­gée par M. Neun­list afin qu’ils analysent l’expression de l’alpha-synucléine au niveau du tube diges­tif. En effet, les troubles diges­tifs sont aussi l’un des symp­tômes précoces de la mala­die de Parkin­son.

La mala­die de Parkin­son étant toujours incu­rable, le déve­lop­pe­ment d’un modèle pré-​clinique de la patho­lo­gie semble très inté­res­sant. En paral­lèle de la recherche de nouvelles stra­té­gies théra­peu­tiques, la recherche de marqueurs précoces de la mala­die pour­rait aider au diag­nos­tic et à la prise en charge rapide des malades.

Rédigé par Cécile BOYER
INSERM U 643
Cécile BOYER est invi­tée, du 15 au 19 novembre 2008, à présen­ter ses travaux au 38ème Congrès de la Society for Neuros­cience qui se tien­dra à Washing­ton — États-​Unis.
Nous rappe­lons que cette jeune cher­cheuse est subven­tion­née par « CECAP Recherche ».

Jacque­line GEFARD-​LE BIDEAU

Éditorial

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°34 – septembre 2008

Voici reve­nue la rentrée, le retour des vacan­ciers à leurs préoc­cu­pa­tions quoti­diennes faites d’inquiétudes pour l’avenir, le pouvoir d’achat qui se délite, mais aussi la santé de son proche parent –ou la sienne– qui ne s’améliore pas … Enfin rien que des nouvelles pas très nouvelles et qui ne donnent pas un moral extra­or­di­naire.

Vous me trou­vez bien pessi­miste ? Je vous ai plus habi­tué à des édito dyna­miques voire opti­mistes … je dois, moi aussi, sans doute, vivre un passage à vide au moment de vous écrire mon pensum trimes­triel.

Il est vrai que nous avons eu quelques diffi­cul­tés, Jacque­line et moi, pour remplir intel­li­gem­ment ce numéro : l’inspiration n’était pas présente au rendez-​vous et nous avons du battre le rappel auprès de nos corres­pon­dants pour le construire : Qu’ils soient remer­ciés pour leur vigi­lance atten­tive à la lecture ardue des publi­ca­tions scien­ti­fiques ou sociales.

Il y a déjà presque neuf ans que nous avons lancé cette revue sans apport ni aide finan­cière ou tech­nique. Le pari n’était pas gagné d’avance et nous l’avons rempli pour vous et avec vous, nos lecteurs fidèles et assi­dus. Mais l’usure du temps se fait sentir malgré une volonté persis­tante de vous infor­mer le plus sérieu­se­ment possible.

Serais-​je à la croi­sée des chemins ? Ais-​je toujours la foi chevillée au corps que ce que nous faisons apporte un plus aux lecteurs ? Telle est bien la ques­tion que je me pose devant cette page blanche. Peut-​être ai-​je trop donné l’impression qu’il était facile de réali­ser cet objec­tif trimestre après trimestre ?

Et pour­tant, je conti­nue à croire qu’il m’est possible de trai­ter avec cette fichue compagne et que je peux la domi­ner par l’esprit. A ce propos, je vous redonne les réfé­rences d’un livre qui m’a fasciné : « La Solu­tion Inté­rieure » de Thierry Jans­sen chez Fayard.

Mais ce combat de chaque jour demeure très indi­vi­duel et ne peut être trans­mis aux autres : ce n’est pas un médi­ca­ment que l’on distri­bue avec une ordon­nance.

Et cela me déses­père d’autant plus devant la tâche que je me suis donné de vous trans­mettre un maxi­mum d’outils pour retar­der le plus long­temps possible les effets pervers de cette fichue mala­die.

Bonne rentrée malgré tout. Je vais garder cette phrase opti­miste de l’éditorial précé­dent :

« Je suis d’abord une personne avant d’être un malade.
Ce n’est pas marqué Parkin­son sur mon front » nous déclare une lectrice

Jean GRAVELEAU
graveleau.jean2@orange.fr

Trouvé sur le net : Régime méditerranéen : un gage contre toute une série de maladies chroniques

Suivre stric­te­ment un régime alimen­taire dit médi­ter­ra­néen peut réduire la morta­lité géné­rale et celle provo­quée par les mala­dies cardio-​vasculaires ainsi que l’incidence de mala­dies chro­niques telles que cancer et mala­dies de Parkin­son et d’Alzheimer, selon une étude.

Un article trouvé sur le site de Roman­die

La maladie de Parkinson, une pathologie du système nerveux… périphérique !

La mala­die de Parkin­son (MP) est une des patho­lo­gies neuro­lo­giques les plus surpre­nantes. Elle a été pendant long­temps l’archétype de la patho­lo­gie de la motri­cité. En fait, l’impressionnante symp­to­ma­to­lo­gie motrice était l’arbre qui cachait la forêt de nombreuses autres mani­fes­ta­tions parfois très gênantes. Plusieurs travaux ont ainsi permis de mieux carac­té­ri­ser les troubles cogni­tifs, de l’olfaction, du sommeil, psychia­triques et végé­ta­tifs. Comme souvent, ces troubles et les anoma­lies neuro­pa­tho­lo­giques avaient déjà été décrits mais c’est surtout leur prise en charge qui a vrai­ment changé.

Cepen­dant, le spectre des consé­quences de cette mala­die est encore en passe de s’étendre à la faveur des travaux d’une équipe italienne publiés dans Brain.

Depuis plusieurs années, on s’interroge sur l’origine des mani­fes­ta­tions doulou­reuses rappor­tées par les patients parkin­so­niens. L’hypothèse centrale est le plus souvent avan­cée mais les preuves directes manquent.

L’électromyogramme, examen essen­tiel pour appré­cier le système nerveux péri­phé­rique, est le plus souvent normal dans la MP mais il ne suffit pas pour élimi­ner une parti­ci­pa­tion de celui-​ci. En effet les petites fibres nerveuses ne sont pas explo­rées par l’EMG. Le recours à la biop­sie cuta­née a récem­ment révo­lu­tionné l’étude de ces petites fibres et ce travail italien a été le premier à utili­ser cette tech­nique dans la MP.

Dix-​huit patients et 30 contrôles ont été inclus dans cette étude qui a comporté aussi une évalua­tion de la sensi­bi­lité ther­mique et algique avec le quan­ti­ta­tive sensory testing. Les patients PK avaient une augmen­ta­tion du seuil ther­mique, une dimi­nu­tion de la percep­tion méca­nique, une dimi­nu­tion du nombre des fibres intraé­pi­de­miques et des corpus­cules de Meiss­ner (p<0,01). Ces anoma­lies semblaient être corré­lées entre elles. L’atteinte du système nerveux péri­phé­rique et surtout auto­nome dans la MP a déjà été suspec­tée mais ce travail permet d’en affir­mer l’existence. Cepen­dant, cette étude n’a pas corrélé les signes doulou­reux présen­tés par les patients à une atteinte du système nerveux péri­phé­rique.

Publié le 01/​09/​2008 par :

Dr Chris­tian Geny
Nolano M et coll. : Sensory defi­cit in Parkinson’s disease : evidence of a cuta­neous dener­va­tion.
Brain 2008 ; 131 : 1903 – 1911

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