Ne pas être qu'un "patient" ...

Bilan des deux boursières soutenues par CECAP (1/​2)

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°55

Bilan de la thèse d’Elodie Mathieux : Le rejet suite à la greffe intra­cé­ré­brale : étude de la réponse humo­rale et proprié­tés immu­no­sup­pres­sives des cellules souches.

La mala­die de Parkin­son est carac­té­ri­sée par la dégé­né­res­cence progres­sive et sélec­tive des neurones dopa­mi­ner­giques de la voie nigros­tria­tale. La destruc­tion des neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire a pour consé­quence une dimi­nu­tion de la sécré­tion de dopa­mine au niveau du striatum.

Actuel­le­ment, il n’existe pas de trai­te­ment cura­tif de la mala­die, mais diffé­rents trai­te­ments symp­to­ma­tiques sont utili­sés. L’administration par voie orale de L-​DOPA (lévo­dopa), précur­seur de la dopa­mine capable de traver­ser la barrière héma­toen­cé­pha­lique, est l’un des trai­te­ments les plus couram­ment pres­crits. Un incon­vé­nient majeur de la prise de L-​DOPA est l’apparition, au bout de quelques années, de dyski­né­sies (mouve­ments anor­maux). Une autre stra­té­gie basée sur la stimu­la­tion élec­trique du noyau sous-​thalamique montre une effi­ca­cité sur les troubles moteurs dans la plupart des cas, mais les risques chirur­gi­caux et les critères d’inclusion en font une opéra­tion acces­sible à un très faible nombre de patients. De plus, de nombreux symp­tômes ne sont pas corri­gés par ces thérapies. 

Aussi, il appa­raît impor­tant de pour­suivre les recherches sur les stra­té­gies restau­ra­trices, notam­ment la greffe intra­cé­ré­brale de neuro­blastes dopa­mi­ner­giques fœtaux.

Des neuro­blastes mésen­cé­pha­liques issus de fœtus humains (7 – 9 semaines) et trans­plan­tés dans le cerveau de patients parkin­so­niens ont conduit à des amélio­ra­tions cliniques basées, entre autres, sur la produc­tion de dopa­mine par les neurones gref­fés. Cepen­dant, le recours à des cellules fœtales humaines est freiné par des consi­dé­ra­tions éthiques et logis­tiques qui limitent l’accès à ces greffes. Il est apparu alors néces­saire de se tour­ner vers d’autres sources cellu­laires et notam­ment les cellules d’origine porcine. 

En effet, le porc présente de nombreux avan­tages pour la xéno­trans­plan­ta­tion : un grand nombre d’embryons à chaque portée, une faci­lité d’élevage, la possi­bi­lité de contrô­ler la repro­duc­tion des animaux et de pouvoir prati­quer des mani­pu­la­tions géné­tiques. De plus, les neuro­blastes issus de fœtus porcins émettent des neurites de longueurs simi­laires à celles obser­vées chez l’Homme. Une survie des cellules gref­fées, une réin­ner­va­tion du stria­tum ainsi qu’une récu­pé­ra­tion des fonc­tions motrices ont été obser­vées lors d’essais cliniques menés chez certains patients parkin­so­niens trai­tés par des immu­no­sup­pres­seurs (molé­cules permet­tant de limi­ter l’activité du système immu­ni­taire). Mais le problème rencon­tré reste le rejet de ces greffes.

En effet, en l’absence d’immunosuppresseur comme la cyclo­spo­rine A, les greffes de neuro­blastes porcins dans le stria­tum de rat sont systé­ma­ti­que­ment reje­tées au bout de 7 – 8 semaines. Les trai­te­ments par des immu­no­sup­pres­seurs prolongent la survie de la greffe, mais de manière tran­si­toire. De plus, utili­sés à fortes doses, ceux-​ci entraînent des effets secon­daires, notam­ment une toxi­cité rénale. Il est donc impor­tant de comprendre et d’étudier les méca­nismes en cause dans le rejet pour envi­sa­ger une survie à long terme de la greffe.

Diverses études ont mis en évidence un rôle impor­tant de la réponse immu­ni­taire cellu­laire dans le rejet. En effet, en l’absence d’immunosuppresseur, on observe vers 7 à 8 semaines une forte infil­tra­tion de la greffe par des lympho­cytes T, des cellules dendri­tiques et des cellules micro­gliales activées.

Outre la réponse cellu­laire, il a été observé un dépôt d’anticorps et de complé­ment au niveau du gref­fon. Cette obser­va­tion suggère une réponse humo­rale carac­té­ri­sée par la produc­tion d’anticorps diri­gés contre la greffe, qui, à ce jour, a été très peu étudiée.

Une partie de mon travail de thèse au sein de l’INSERM U1064 de Nantes a eu pour but de carac­té­ri­ser le rôle de la réponse humo­rale dans le rejet des xéno­greffes intracérébrales. 

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Evolu­tion de la produc­tion d’anticorps au cours des diffé­rents stades du rejet.

Les anti­corps produits suite à la greffe vont venir se fixer sur les cellules porcines du gref­fon et le détruire. Nous avons pu mettre en évidence que la produc­tion d’anticorps augmen­tait en fonc­tion du délai post greffe et du statut de la greffe. En parti­cu­lier, une forte concen­tra­tion d’anticorps est obser­vée dans le sérum de rats pour lesquels la greffe est reje­tée. Les anti­corps accom­pa­gnés d’une acti­va­tion du complé­ment seraient cepen­dant, en premier lieu, atti­rés au sein de la greffe avant d’être détec­tés dans le sérum.

Evolu­tion de la produc­tion d’anticorps au cours des diffé­rents stades du rejet.

Les anti­corps vont préfé­ren­tiel­le­ment venir se fixer sur les neurones et en moindre mesure sur les astro­cytes. De plus, la survie des greffes de cellules mésen­cé­pha­liques porcines est augmen­tée chez des rats ne possé­dant plus d’anticorps. Ces résul­tats suggèrent un rôle impor­tant de la réponse humo­rale dans le rejet des xéno­greffes intracérébrales.

Afin de limi­ter le rejet des greffes intra­cé­ré­brales, une autre partie de mon travail a été d’étudier les proprié­tés immu­no­sup­pres­sives des cellules souches et en parti­cu­lier des cellules souches neurales (CSN). Les CSN sont des cellules multi­po­tentes capables d’auto-renouvellement et de proli­fé­ra­tion. Elles peuvent géné­rer les trois types cellu­laires prin­ci­paux du système nerveux central que sont les neurones, les astro­cytes et les oligo­den­dro­cytes. Les CSN vont pouvoir être culti­vées sous forme de neurosphères.

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Cellules souches neurales de rat sous forme de neurosphères.

Nous avons pu démon­trer que les CSN de rat inhi­baient la proli­fé­ra­tion des cellules T de rat de manière dose dépen­dante. Les CSN agissent alors par l’intermédiaire de facteurs solubles dont l’hème oxygénase.

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Inhi­bi­tion de la proli­fé­ra­tion des cellules T de rat par les cellules souches neurales de rat de manière dose dépendante.

Les CSN possèdent donc des proprié­tés immu­no­sup­pres­sives qui permet­traient de limi­ter le rejet lors de greffes intra­cé­ré­brales tout en dimi­nuant l’utilisation d’immunosuppresseurs systémiques.

L’ensemble des résul­tats de ma thèse ouvre des nouvelles pers­pec­tives pour parve­nir à contrô­ler le rejet de xéno­greffes intra­cé­ré­brales. En l’occurrence, on pour­rait espé­rer qu’une immu­no­sup­pres­sion locale, basée sur la trans­plan­ta­tion de cellules souches asso­ciées à une admi­nis­tra­tion systé­mique d’immunosuppresseurs ciblant les réponses humo­rales et cellu­laires, soit suffi­sam­ment effi­cace pour assu­rer la survie à long terme de cellules neurales xéno­gé­niques dans un cerveau.

Je tenais à remer­cier tous les membres de l’association CECAP pour leur soutien tout au long de ma thèse.
Rédigé par Elodie Mathieux 

[vu sur le net] Résultats de l’enquête nationale à destination des aidants

Article trouvé sur le site de l’association fran­çaise des aidants

Dans le cadre de sa mission d’utilité sociale, l’Association Fran­çaise des AIDANTS a lancé une enquête, de juin à octobre 2013, afin d’identifier la vision des aidants de leur rôle vis-​à-​vis de leurs proches, et la percep­tion du regard que la société porte sur eux. Une façon de se rappro­cher de ces aven­tures humaines pour mieux comprendre quelles peuvent être les attentes et les messages que les aidants souhaitent faire passer auprès des pouvoirs publics et de la société en général.

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Cure de nicotine contre la maladie de Parkinson

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°55

Article paru dans Sud-​ouest Dimanche du 10 novembre 2013 

Isabelle Castillon part en croi­sade pour défendre la nicotinothérapie.
Isabelle Castillon vit à Bayonne. Atteinte depuis 1987, elle parti­cipe au proto­cole unique de nico­ti­no­thé­ra­pie en France. Et ça va mieux ! La mala­die de Parkin­son a eu tort de s’en prendre à Isabelle Castillon. Elle est tombée sur un os. Car cette ensei­gnante, instal­lée à Bayonne, n’est pas du genre à se lais­ser attra­per sans bron­cher. À 64 ans, elle parti­cipe en tant que patiente à un proto­cole théra­peu­tique unique en France. Tota­le­ment alter­na­tif, révo­lu­tion­naire, archi­con­tro­versé, puisqu’il fait appel à la nico­tine. Un mot est né de cette initia­tive médi­cale : nicotinothérapie. 

Retour en 1987. Isabelle se souvient :  « Je me dédouble, je m’entends parler, avec un écho, parfois je me mets à trem­bler. Je ne dors plus. En consul­ta­tion, je vois un neuro­logue, il me pres­crit un anxio­ly­tique. Mais en 1992, je plonge. Trois semaines sans prati­que­ment dormir. Je suis hospi­ta­li­sée pour dépres­sion pendant un mois et j’en sors toujours aussi mal. Mes problèmes physiques se multi­plient. C’est un neuro­logue que je croise qui va me diag­nos­ti­quer : Parkin­son. »

Panique et soula­ge­ment. Isabelle sait ce qu’elle a ; elle est désor­mais prise en charge et trai­tée à la L-​dopa.  « Je découvre ce que signi­fie l’expression lune de miel. La L-​dopa dope… pendant dix ans en moyenne », poursuit-​elle. Puis, Isabelle Castillon la battante, toujours prof, est rattra­pée par les symp­tômes de Parkin­son qui se bous­culent.  « Mon écri­ture se rétré­cit, je marche de plus en plus lente­ment, des diffi­cul­tés d’élocution, trem­ble­ments, dyski­né­sie (mouve­ments invo­lon­taires). J’ai peur de sortir, je me renferme. J’ai honte qu’on me juge, car on me juge. Je prends des rensei­gne­ments partout, pour aller mieux. »

Quatre ans de patience : 
Parkin­son est une mala­die neuro­dé­gé­né­ra­tive, Isabelle sait qu’il faudra accep­ter la dégrin­go­lade. Elle se rebelle.  « Un jour, en 2000, je découvre un repor­tage sur CNN. Il est ques­tion de nico­tine dans le trai­te­ment de Parkin­son. Je note le nom du méde­cin : Gabriel Villa­fane, de l’hôpital Henri-​Mondor à Créteil (94). Je vais batailler des mois pour obte­nir un rendez-​vous. La débrouille et le bouche-​à-​oreille. Je débarque à Mondor avec mon dossier médi­cal, mais il faudra encore quatre ans de patience avant d’obtenir mes premiers patchs de nico­tine pure. » DAT-​Scan, un scan­ner qui date les courts-​circuits du cerveau géné­rés par la mala­die, examens du cœur, tension, sang. Le corps et le cerveau d’Isabelle sont passés au crible. En 2009, elle obtient enfin la première série de patchs.

« Il faut le posi­tion­ner en bas de la colonne, dans le dos. La nico­tine diffuse alors jusqu’au cerveau », précise la patiente. Les effets posi­tifs du trai­te­ment se font sentir au bout de quelques semaines. La mala­die ne dispa­raît pas, mais les symp­tômes régressent. Isabelle demeure sous L-​dopa, bien entendu.  « J’ai recom­mencé à marcher, je ne tremble plus, la dyski­né­sie a prati­que­ment disparu, je suis plus active, le moral revient. Je vois des gens, je sors et, surtout, je me moque éper­du­ment du regard des autres. La joie de vivre à nouveau… Aujourd’hui, je m’occupe de mes petits-​enfants, je chante. Sans la nico­tine pure, je serais à ce jour en fauteuil roulant. J’ai dimi­nué de moitié la dose de mes médi­ca­ments. Ce fut un parcours du combat­tant, et aujourd’hui encore, je me heurte à l’incrédulité de mes méde­cins, des neuro­logues, des phar­ma­ciens. Je suis consi­dé­rée comme une malade récal­ci­trante. »

Théra­pie ostracisante :
Des méde­cins l’accusent de s’adonner à une théra­pie « ostra­ci­sante » parce que les patchs ne sont pas rembour­sés par la Sécu­rité sociale.  « Que font les autres, ceux qui ne peuvent pas payer ? » entend-​elle. Les phar­ma­ciens lui font la morale. Certains lui ont même asséné :  « À ce prix, mieux vaut reprendre les ciga­rettes, c’est moins cher ! » En effet, deux boîtes de patchs par mois reviennent à 80 euros (1). Pas à la portée de toutes les bourses… 

D’un autre côté, les réseaux sociaux bouillonnent, les malades de Parkin­son cherchent des solu­tions pour aller mieux, ils veulent tout tenter, s’intéressent de près aux travaux de recherche. Alors, Isabelle Castillon est partie en croi­sade, elle mesure que tout le monde n’a pas son tempé­ra­ment têtu.  « Si je me fais connaître, c’est pour qu’un réseau défen­dant la nico­ti­no­thé­ra­pie se monte. Je sais que tous les patients ne peuvent pas être trai­tés, parce que le trai­te­ment répond à des critères exigeants. Il n’est pas sans risque s’il est pres­crit n’importe comment. Il faut savam­ment doser le taux de nico­tine. » Les patients suivis à l’hôpital Mondor de Paris sont en train de se fédé­rer pour monter un collec­tif pro-​nicotinothérapie. Et inci­ter le réveil des pouvoirs publics qui, enfin, caution­ne­ront le médicament.
(1) À ce jour, les patchs de nico­tine sont rembour­sés à hauteur de 50 euros par an.

Inter­view de Gabriel Villa­fane, neuro­logue à l’hôpital Henri-​Mondor de Créteil 
C’est lui qui a mis au jour ce trai­te­ment alter­na­tif de la mala­die de Parkin­son. Neuro­logue au sein de l’hôpital Henri-​Mondor à Créteil, Gabriel Villa­fane a, en 1999, avec son chef de service, le profes­seur Pierre Cesaro, déposé une demande de brevet sous cette appel­la­tion : « Utili­sa­tion de la nico­tine à l’état pur comme médi­ca­ment pour les mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives, notam­ment la mala­die de Parkinson… » 

Sud-​ouest Dimanche : Comment avez-​vous pensé à utili­ser la nico­tine pure ?
Gabriel Villa­fane : J’ai observé des malades, notam­ment psychia­triques, placés sous neuro­lep­tiques qui deve­naient accros à la ciga­rette. Alors qu’ils étaient atones, lorsqu’ils fumaient, ils retrou­vaient une éner­gie, le temps de la ciga­rette. J’ai fait le lien : la nico­tine. Nous avons déposé un brevet en1999, au nom de l’Assistance publique. Il est protégé durant vingt ans. En 2009, la vali­dité scien­ti­fique du brevet a été validée. 

S-​O : Combien de patients avez-​vous suivis avec ce traitement ?
G. V. : À ce jour, plus de 1 000 personnes. Le plus ancien est sous nico­tine pure trans­der­male (NEP) depuis douze ans. Il va bien. Le premier proto­cole a permis à six patients de tenter cette aven­ture. En 2004, face à une arri­vée massive de demandes de patients, nous avons été débor­dés. Il a fallu créer un second proto­cole, inti­tulé « proto­cole compas­sion­nel ». Nous assu­rons le diag­nos­tic, les examens, la pres­crip­tion, mais les patients doivent payer la NEP, pas remboursée. 

S-​O : Pour­quoi cette théra­pie alter­na­tive, alors qu’elle semble porter ses fruits, tarde-​t-​elle à trou­ver plus d’écho ?
G. V. : D’abord, elle n’est pas poli­ti­que­ment correcte. Le message autour de la nico­tine est complexe. D’un côté, on connaît les dégâts du tabac, de l’autre, on veut faire entendre que la nico­tine peut être un médi­ca­ment… Il ne s’agit pas de fumer, la ciga­rette est un danger. La nico­tine à l’état pur n’est pas dange­reuse. Elle est un neuro-​modulateur des neurones du système nerveux central. Un neuro­trans­met­teur qui inter­vient au niveau de la synapse neuro­nale, des récep­teurs de la dopa­mine dans le cas de Parkin­son. Les obser­va­tions cliniques et d’imagerie (DAT-​Scan) montrent un ralen­tis­se­ment de la mala­die. Alors, pour­quoi ce blocage ? 

Aujourd’hui, on soigne Parkin­son avec des trai­te­ments chimiques et chirur­gi­caux. En dehors de la NEP, aucun trai­te­ment n’agit aussi bien sur l’évolution de la mala­die. À ce jour, nous n’arrivons pas à obte­nir une auto­ri­sa­tion de mise sur le marché (AMM) des patchs nico­ti­niques, qui sont conçus pour un usage tran­si­toire et seule­ment à voca­tion de sevrage taba­gique. Du coup, les parkin­so­niens que nous trai­tons sont quasi clan­des­tins… Aux États-​Unis, en Alle­magne, les publi­ca­tions sur les vertus de la nico­tine dans le trai­te­ment de Parkin­son affluent. Ils vont nous doubler et dépo­ser des brevets de patchs nico­ti­niques pour Parkin­son avant nous. 

Trop de lenteurs admi­nis­tra­tives, de peurs. 

Recueilli par Isabelle Castera i.castera@sudouest.fr
Trans­mis par Domi­nique Bonne dominique.bonne@gmail.com

Éditorial

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°55

La nico­ti­no­thé­ra­pie :
Nous nous sommes enga­gés dans une action pour faire recon­naître et diffu­ser la Nico­ti­no­thé­ra­pie. En effet, nous en avions parlé dans le précé­dent numéro, cette pratique théra­peu­tique est en œuvre depuis plus de dix ans (cf. le numéro 3 du P. I. de mars 2001) et elle apporte de réels progrès pour les « rares élus » qui en béné­fi­cient. Malheu­reu­se­ment elle demeure très discrète, voire clan­des­tine, et prati­quée dans un seul lieu sous la direc­tion du docteur Villa­fane au CHU Henri Mondor à Créteil.

Pour­quoi cette absence de diffu­sion ? C’est toute la ques­tion que nous nous posons : pour­quoi une pratique théra­peu­tique, dont les résul­tats semblent permettre de réduire consi­dé­ra­ble­ment la consom­ma­tion médi­ca­men­teuse, ne bénéficie-​t-​elle pas d’une AMM (Auto­ri­sa­tion de Mise sur le Marché) pour les patchs de nicotine ?

A cela plusieurs réponses et pistes de réflexions :  « Tout d’abord, elle n’est pas poli­ti­que­ment correcte. Le message autour de la nico­tine est complexe. D’un côté, on connaît les dégâts du tabac, de l’autre, on veut faire entendre que la nico­tine peut être un médi­ca­ment… Il ne s’agit pas de fumer, la ciga­rette est un danger. La nico­tine à l’état pur n’est pas dange­reuse. Elle est un neuro-​modulateur des neurones du système nerveux central. Un neuro­trans­met­teur qui inter­vient au niveau de la synapse neuro­nale, des récep­teurs de la dopa­mine », explique le docteur Villa­fane dans une inter­view au jour­nal Sud-ouest.

Mais peut-​être y a-​t-​il une réponse plus prosaïque : les inté­rêts finan­ciers en jeu tant des labo­ra­toires phar­ma­ceu­tiques que des équipes chirur­gi­cales enga­gées dans la Neuro­sti­mu­la­tion Céré­brale Profonde (NCP) ? C’est en toute connais­sance des consé­quences de nos propos que nous évoquons cette inter­ro­ga­tion : il y va d’économie substan­tielle pour les régimes d’assurance médicale !

Certes, tous les patients ne sont pas concer­nés par cette pratique mais, pour les malades suscep­tibles d’en béné­fi­cier, il s’agit là d’une théra­pie non agres­sive qui réduit les risques de dyski­né­sies bien connues liées à la L-dopa.

Le bilan du fond de Recherche CECAP :
Nos deux bour­sières de cette année nous présentent leur bilan certes un peu ardu à la lecture mais ô combien opti­miste pour l’avenir des recherches sur la mala­die ! Vos dons permettent des avan­cées modestes certes mais impor­tantes pour la connais­sance de notre parte­naire imposé&nbnsp;: Parkinson. 

Témoi­gnage :
Et puis, un témoi­gnage boule­ver­sant que nous avons voulu vous présen­ter pour dire à nos accom­pa­gnants, quand nous en avons ( !), combien leur rôle est impor­tant pour nous les patients et mérite d’être valo­risé y compris par les Pouvoirs Publics car ils repré­sentent une écono­mie, là aussi, substan­tielle pour la collectivité ! 

Permettez-​moi, enfin, de vous souhai­ter tous mes vœux de bonheur et de santé pour cette nouvelle année 2014 !

Jean GRAVELEAU graveleau.jean2@orange.fr

[vu sur le net] Maladie de Parkinson, le coupable est démasqué

Article trouvé sur le site de l’INSERM

Injec­tée en petites quan­ti­tés dans le cerveau d’animaux, la forme « malade » d’une protéine nommée α-​synucléine déclenche à elle seule la neuro­dé­gé­né­res­cence asso­ciée à la mala­die de Parkin­son. C’est ce que viennent de démon­trer des cher­cheurs de l’Inserm.

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La révolution des cellules souches

Ce film est encore visible ici ou là, et pour combien de temps ?


La Révo­lu­tion des Cellules Souches von 007ovni
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