Ne pas être qu'un "patient" ...

Deux traductions d’articles scientifiques

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006

Benoît MELCHIOR, notre corres­pon­dant aux USA, nous adresse deux traduc­tions d’articles scientifiques

Un essai clinique de théra­pie génique réussi avec succès est annoncé par la société Neurologix !

L’essai clinique, qui s’est déroulé sur une période d’un an, a démon­tré toutes les garan­ties de fiabi­lité pour le patient et s’est montré statis­ti­que­ment signi­fi­ca­tif tant sur l’amélioration des fonc­tions motrices que sur le méta­bo­lisme cérébral.

Neuro­lo­gix Inc., une société de biotech­no­lo­gie enga­gée dans le déve­lop­pe­ment des désordres du système nerveux central, a annon­cée le 17 octobre 2006 qu’elle avait abou­tit avec succès à la première phase d’un essai clinique de théra­pie génique dans la mala­die de Parkin­son. Les données ont été présen­tées au 36ème meeting annuel de la Société des Neuros­ciences qui s’est déroulé en Octobre dernier à Atlanta.

Les résul­tats :

Dans sa présen­ta­tion inti­tu­lée : « Subtha­la­mic GAD gene trans­fer improves brain meta­bo­lism asso­cia­ted with clini­cal reco­very in Parkinson’s Disease », le Docteur Matthew J. DURING a présenté les conclu­sions de son étude qui confirment la bonne tolé­rance de cette tech­nique de théra­pie génique chez 12 patients parkin­so­niens trai­tés aux Etats-Unis.

Bien que l’efficacité du trai­te­ment n’était initia­le­ment que secon­daire, l’essai a aussi prouvé une effi­ca­cité clinique et des résul­tats très signi­fi­ca­tifs sur le plan de l’imagerie cérébrale.

Après un an, les 12 patients ont montrés en moyenne une amélio­ra­tion clinique de 25%. Neuf patients sur 12 ont montrés une amélio­ra­tion de 37% ou plus, allant jusqu’ à 65%. « Cet essai clinique de théra­pie génique est parti­cu­liè­re­ment unique et promet­teur car le trai­te­ment n’a été admi­nis­tré que dans un côté du cerveau » déclare le Dr DURING.
Dans le prochain essai, la compa­gnie Neuro­lo­gix projette d’infuser le trai­te­ment dans les deux côtés du cerveau.

Les résul­tats cliniques sont aussi bien corré­lés aux chan­ge­ments d’activité méta­bo­lique mesure par tomo­gra­phie à émis­sion de posi­tron (aussi connu sous le nom de PET-​scan), qui mesure l’activité méta­bo­lique céré­brale après injec­tion d’un analogue très faible­ment radio­ac­tif du glucose (fluo­ro­deoxy­glu­cose). Les résul­tats du PET-​scan révèlent une amélio­ra­tion très signi­fi­ca­tive des fonc­tions méta­bo­liques céré­brales du coté traité à compa­rer au coté non traité.

A propos de l’étude :
La phase I de l’essai clinique a été effec­tuée au New-​York Pres­by­te­rian Hospi­tal par les Drs. Michael G. KAPLITT et DURING, tous deux co-​fondateurs de la compa­gnie Neuro­lo­gix. Les Drs KAPLITT et DURING ont colla­boré dans ce type de recherche depuis plus de 10 ans. Tous les patients ont ensuite été évalués neuro­lo­gi­que­ment par les Drs Feigin et Eidel­berg au North Shore Univer­sity Hospi­tal, dans l’état de New York.

Toutes les procé­dures chirur­gi­cales sont effec­tuées sous anes­thé­sie locale et les 12 patients volon­taires sont sortis de l’hôpital dans les 48 heures suivant la procé­dure, et suivit sur une période de 12 mois.
Le premier bilan de l’étude montre l’innocuité et la bonne tolé­rance du trai­te­ment. Aucun effet nuisible n’étant lié au traitement.

Le procédé de trans­fert génique utilise un vecteur AAV (adeno-​associated virus), un vecteur qui a déjà été utilisé de façon bénigne dans divers essais cliniques. A noter, que ce type de vecteur a aussi récem­ment démon­tré son effi­ca­cité dans une récente étude sur le trans­fert de gène dans la rétine réali­sée au CHU de Nantes. L’utilisation de ce vecteur a permit de restau­rer la vue à des chiens atteints d’une mala­die spéci­fique de l’œil (Gene Therapy, 5 Octobre 2006).

Ce même type de vecteur avait déjà été utilisé avec succès à l’unité INSERM U643 de Nantes par l’équipe du docteur Philippe Brachet sur des rats rendus parkin­so­niens. Ce vecteur, trans­por­tant un gène pour la survie des neurones, avait montré une certaine effi­ca­cité à proté­ger les neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire d’une mort cellu­laire induite par une toxine, un travail qui avait été soutenu finan­ciè­re­ment par la CECAP (Melchior et al., Exp. Neurol., 2003).

Dopa­mine : Un rôle dans le cortex encore méconnu

La dopa­mine ne fonc­tionne pas seule­ment comme un neuro­trans­met­teur, un messa­ger chimique par lequel un neurone active un autre neurone. Il appa­raît que la dopa­mine aide à la coor­di­na­tion de l’activité de circuits neuro­naux bien particuliers.
Dans une étude chez la souris, des cher­cheurs du Duke Univer­sity Médi­cal Hospi­tal en Caro­line du Nord, ont démon­tré que le défi­cit en dopa­mine dans la mala­die de Parkin­son pouvait cause la perte du contrôle muscu­laire et la para­ly­sie à cause d’une désyn­chro­ni­sa­tion de la coor­di­na­tion de l’activité neuro­nale du cortex.
Ces résul­tats sont en contraste avec le consen­sus géné­ral qui suggé­rait que la mala­die de Parkin­son est causée par une globale inhi­bi­tion de l’activité céré­brale due au manque de dopamine.

Dans un article publié dans la revue Neuron du 19 Octobre 2006, Rui COSTA et ses collègues suggèrent que leurs résul­tats peuvent appor­ter de nouveaux trai­te­ments dans le but de restau­rer la coor­di­na­tion des circuits neuro­naux dopamine-dépendants.

Dans leurs expé­riences, les cher­cheurs ont utili­sés des souris trans­gé­niques qui sont défi­cientes pour un trans­por­teur de la dopa­mine, une protéine qui recycle la dopa­mine après qu’elle ait été libé­rée pendant l’activation neuro­nale. Alors que ces animaux perdent une de leur prin­ci­pale réserve de dopa­mine, les cher­cheurs peuvent rapi­de­ment réduire la dopa­mine totale dans le cerveau par l’utilisation d’une drogue qui bloque sa synthèse. Inver­se­ment, ils peuvent rapi­de­ment réta­blir la dopa­mine par l’administration de L‑dopa et cardidopa.

Pour analy­ser les effets sur le circuit neuro­nal de tels chan­ge­ments de concen­tra­tion en dopa­mine, les cher­cheurs utilisent un jeu d’électrodes qui mesurent l’activité céré­brale au travers de groupes de neurones dans les régions cortico-​striatales du cerveau qui contrôlent la fonc­tion motrice.

L’activité neuro­nale a été enre­gis­trée dans 4 condi­tions différentes :

  • chez des animaux au repos dans leur cage.
  • chez des animaux placés dans un nouvel envi­ron­ne­ment, lequel déclenche l’hyperactivité, ou « hyper­ki­né­sie », chez de telles souris transgéniques.
  • chez des animaux rendus tota­le­ment défi­cients en dopa­mine, ce qui cause une para­ly­sie muscu­laire, ou akinésie.
  • et au cours de leur réta­blis­se­ment en dopa­mine (admi­nis­tra­tion de L‑dopa).

« Contrai­re­ment à l’idée reçue qui préco­nise que les niveaux d’activité corti­cale ne varient pas pendant les tran­si­tions d’un état d’extrême hyper­ki­né­sie à un état d’akinésie, nous avons observé de forts et rapides chan­ge­ments de l’ensemble de la coor­di­na­tion neuro­nale cortico-​striatale au cours des hyper­ki­né­sies et après une forte réduc­tion de dopa­mine. Ces varia­tions sont dopamine-​dépendantes et sont réver­sible par l’administration de L‑dopa », écrivent les chercheurs.

Ils concluent que ces résul­tats peuvent avoir des fortes impli­ca­tions dans le trai­te­ment de la mala­die de Parkin­son par l’utilisation de nouveaux médi­ca­ments dédiés au réta­blis­se­ment de la synchro­ni­cite des circuits neuro­naux, pas seule­ment cibles aux ganglions de la base, mais aussi direc­te­ment à l’ensemble du cortex moteur.

Dr Benoît MELCHIOR
Divi­sion of Biome­di­cal Sciences
Univer­sity of Cali­for­nia – Riverside
Contact : benoitm&#064ucr.edu

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