Deux traductions d’articles scientifiques
Publié le 09 janvier 2007 à 16:06Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°27 – décembre 2006
Benoît MELCHIOR, notre correspondant aux USA, nous adresse deux traductions d’articles scientifiques
Un essai clinique de thérapie génique réussi avec succès est annoncé par la société Neurologix !
L’essai clinique, qui s’est déroulé sur une période d’un an, a démontré toutes les garanties de fiabilité pour le patient et s’est montré statistiquement significatif tant sur l’amélioration des fonctions motrices que sur le métabolisme cérébral.
Neurologix Inc., une société de biotechnologie engagée dans le développement des désordres du système nerveux central, a annoncée le 17 octobre 2006 qu’elle avait aboutit avec succès à la première phase d’un essai clinique de thérapie génique dans la maladie de Parkinson. Les données ont été présentées au 36ème meeting annuel de la Société des Neurosciences qui s’est déroulé en Octobre dernier à Atlanta.
Les résultats :
Dans sa présentation intitulée : « Subthalamic GAD gene transfer improves brain metabolism associated with clinical recovery in Parkinson’s Disease », le Docteur Matthew J. DURING a présenté les conclusions de son étude qui confirment la bonne tolérance de cette technique de thérapie génique chez 12 patients parkinsoniens traités aux Etats-Unis.
Bien que l’efficacité du traitement n’était initialement que secondaire, l’essai a aussi prouvé une efficacité clinique et des résultats très significatifs sur le plan de l’imagerie cérébrale.
Après un an, les 12 patients ont montrés en moyenne une amélioration clinique de 25%. Neuf patients sur 12 ont montrés une amélioration de 37% ou plus, allant jusqu’ à 65%. « Cet essai clinique de thérapie génique est particulièrement unique et prometteur car le traitement n’a été administré que dans un côté du cerveau » déclare le Dr DURING.
Dans le prochain essai, la compagnie Neurologix projette d’infuser le traitement dans les deux côtés du cerveau.
Les résultats cliniques sont aussi bien corrélés aux changements d’activité métabolique mesure par tomographie à émission de positron (aussi connu sous le nom de PET-scan), qui mesure l’activité métabolique cérébrale après injection d’un analogue très faiblement radioactif du glucose (fluorodeoxyglucose). Les résultats du PET-scan révèlent une amélioration très significative des fonctions métaboliques cérébrales du coté traité à comparer au coté non traité.
A propos de l’étude :
La phase I de l’essai clinique a été effectuée au New-York Presbyterian Hospital par les Drs. Michael G. KAPLITT et DURING, tous deux co-fondateurs de la compagnie Neurologix. Les Drs KAPLITT et DURING ont collaboré dans ce type de recherche depuis plus de 10 ans. Tous les patients ont ensuite été évalués neurologiquement par les Drs Feigin et Eidelberg au North Shore University Hospital, dans l’état de New York.
Toutes les procédures chirurgicales sont effectuées sous anesthésie locale et les 12 patients volontaires sont sortis de l’hôpital dans les 48 heures suivant la procédure, et suivit sur une période de 12 mois.
Le premier bilan de l’étude montre l’innocuité et la bonne tolérance du traitement. Aucun effet nuisible n’étant lié au traitement.
Le procédé de transfert génique utilise un vecteur AAV (adeno-associated virus), un vecteur qui a déjà été utilisé de façon bénigne dans divers essais cliniques. A noter, que ce type de vecteur a aussi récemment démontré son efficacité dans une récente étude sur le transfert de gène dans la rétine réalisée au CHU de Nantes. L’utilisation de ce vecteur a permit de restaurer la vue à des chiens atteints d’une maladie spécifique de l’œil (Gene Therapy, 5 Octobre 2006).
Ce même type de vecteur avait déjà été utilisé avec succès à l’unité INSERM U643 de Nantes par l’équipe du docteur Philippe Brachet sur des rats rendus parkinsoniens. Ce vecteur, transportant un gène pour la survie des neurones, avait montré une certaine efficacité à protéger les neurones dopaminergiques de la substance noire d’une mort cellulaire induite par une toxine, un travail qui avait été soutenu financièrement par la CECAP (Melchior et al., Exp. Neurol., 2003).
Dopamine : Un rôle dans le cortex encore méconnu
La dopamine ne fonctionne pas seulement comme un neurotransmetteur, un messager chimique par lequel un neurone active un autre neurone. Il apparaît que la dopamine aide à la coordination de l’activité de circuits neuronaux bien particuliers.
Dans une étude chez la souris, des chercheurs du Duke University Médical Hospital en Caroline du Nord, ont démontré que le déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson pouvait cause la perte du contrôle musculaire et la paralysie à cause d’une désynchronisation de la coordination de l’activité neuronale du cortex.
Ces résultats sont en contraste avec le consensus général qui suggérait que la maladie de Parkinson est causée par une globale inhibition de l’activité cérébrale due au manque de dopamine.
Dans un article publié dans la revue Neuron du 19 Octobre 2006, Rui COSTA et ses collègues suggèrent que leurs résultats peuvent apporter de nouveaux traitements dans le but de restaurer la coordination des circuits neuronaux dopamine-dépendants.
Dans leurs expériences, les chercheurs ont utilisés des souris transgéniques qui sont déficientes pour un transporteur de la dopamine, une protéine qui recycle la dopamine après qu’elle ait été libérée pendant l’activation neuronale. Alors que ces animaux perdent une de leur principale réserve de dopamine, les chercheurs peuvent rapidement réduire la dopamine totale dans le cerveau par l’utilisation d’une drogue qui bloque sa synthèse. Inversement, ils peuvent rapidement rétablir la dopamine par l’administration de L‑dopa et cardidopa.
Pour analyser les effets sur le circuit neuronal de tels changements de concentration en dopamine, les chercheurs utilisent un jeu d’électrodes qui mesurent l’activité cérébrale au travers de groupes de neurones dans les régions cortico-striatales du cerveau qui contrôlent la fonction motrice.
L’activité neuronale a été enregistrée dans 4 conditions différentes :
- chez des animaux au repos dans leur cage.
- chez des animaux placés dans un nouvel environnement, lequel déclenche l’hyperactivité, ou « hyperkinésie », chez de telles souris transgéniques.
- chez des animaux rendus totalement déficients en dopamine, ce qui cause une paralysie musculaire, ou akinésie.
- et au cours de leur rétablissement en dopamine (administration de L‑dopa).
« Contrairement à l’idée reçue qui préconise que les niveaux d’activité corticale ne varient pas pendant les transitions d’un état d’extrême hyperkinésie à un état d’akinésie, nous avons observé de forts et rapides changements de l’ensemble de la coordination neuronale cortico-striatale au cours des hyperkinésies et après une forte réduction de dopamine. Ces variations sont dopamine-dépendantes et sont réversible par l’administration de L‑dopa », écrivent les chercheurs.
Ils concluent que ces résultats peuvent avoir des fortes implications dans le traitement de la maladie de Parkinson par l’utilisation de nouveaux médicaments dédiés au rétablissement de la synchronicite des circuits neuronaux, pas seulement cibles aux ganglions de la base, mais aussi directement à l’ensemble du cortex moteur.
Dr Benoît MELCHIOR
Division of Biomedical Sciences
University of California – Riverside
Contact : benoitm@ucr.edu
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