Ne pas être qu'un "patient" ...

Anle138b : une molécule porteuse d’espoir

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°54
Un texte de « Parkin­son Suisse » n°110 — juillet 2013

Les scien­ti­fiques réunis autour d’Armin Giese, de l’université Louis-​et-​Maximilien de Munich, et de Chris­tian Grie­sin­ger, de l’institut Max-​Planck de chimie biophy­sique à Göttin­gen, ont déve­loppé une substance chimique capable de retar­der l’évolution du Parkin­son dans le cadre d’essais réali­sés sur des souris. Un jalon pour la recherche sur parkin­son.

Anle138b : cette combi­nai­son de lettres et de chiffres est la sobre dési­gna­tion d’une substance promet­teuse suscep­tible de révo­lu­tion­ner le trai­te­ment médi­ca­men­teux de la mala­die de Parkin­son. En effet, si l’on en croit les résul­tats des recherches des Prof. Dr Armin Giese et Prof. Dr Chris­tian Grie­sin­ger, deux scien­ti­fiques alle­mands, l’existence de la substance « Anle138b » suscite un grand espoir dans le monde entier. Les méde­cins sont à sa recherche depuis plusieurs décen­nies. Anle138b a réussi ce qui rele­vait de l’impossible : elle a stoppé la progres­sion de la mala­die de Parkin­son chez des souris.

« Les résul­tats de nos recherches sont promet­teurs. Nous espé­rons qu’Anle138b nous ouvrira les portes du trai­te­ment des causes du Parkin­son et nous permet­tra de stop­per la mala­die ». La joie est percep­tible dans les propos du Prof. Armin Giese… Le plai­sir de la réus­site est au rendez-​vous quand on n’abandonne jamais… Avec son équipe, qui a coopéré étroi­te­ment avec un groupe de recherche réuni autour du Prof. Grie­sin­ger de la divi­sion Biolo­gie struc­tu­rale basée sur les RMN de l’institut Max-​Planck de chimie biophy­sique, il a testé systé­ma­ti­que­ment plus de 20 000 substances pour déter­mi­ner leur apti­tude en tant que médi­ca­ment contre le Parkin­son. Cette minu­tie leur a permis de trou­ver un candi­dat promet­teur dans la lutte contre la mala­die de Parkin­son : Anle138b.

Parti­cu­la­rité de cette substance : elle empêche que les protéines (matière protéi­nique), habi­tuel­le­ment présentes sous forme de molé­cules indi­vi­duelles, s’agglomèrent sous forme d’agrégats. Composé de quelques rares molé­cules ou de milliers d’entre elles, ce sont eux qui forment, en cas de Parkin­son et d’autres mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives telles qu’Alzheimer ou la mala­die de Creutzfeldt-​Jakob, des struc­tures irré­gu­lières qui atteignent tous les réseaux neuro­naux – et perturbent certaines fonc­tions du cerveau.

En cas de Parkin­son, c’est la molé­cule alpha-​synucléine qui s’accumule. Elle est à l’origine de la forma­tion des corps de Lewy. La forma­tion de ces corpus­cules est progres­sive, ce qui explique pour­quoi le Parkin­son (comme de nombreuses autres mala­dies dégé­né­ra­tives) commence insi­dieu­se­ment. Au cours de la phase précoce, seules quelques molé­cules d’alpha-synucléine s’amassent dans ce que l’on appelle les oligo­mères. Ces derniers s’agglutinent ensuite en agré­gats plus impor­tants, qui conti­nuent de se propa­ger dans le réseau neuro­nal au fil du temps. Ces agré­gats étant très neuro­toxiques, les neurones touchés finissent par mourir. Quand les premiers symp­tômes du Parkin­son sont appa­rents, la plupart du temps plus de la moitié des neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire sont morts. Par consé­quent, les scien­ti­fiques cherchent à amélio­rer les méthodes d’identification précoce de la mala­die. En effet, plus tôt l’on observe que les cellules commencent à mourir plus tôt il est possible d’intervenir – dans la mesure où l’on dispose d’une substance qui permet de freine voire de stop­per la mort cellu­laire. C’est préci­sé­ment ici que commence le travail des équipes de cher­cheurs réunis autour d’Armin Giese et Chris­tian Grie­sin­ger.

La substance stoppe la progres­sion de la mala­die
Avec Anle138b, ils ont déve­loppé une substance qui a, dans le cadre de tests sur des souris, retardé dans une mesure encore jamais atteinte la crois­sance des dépôts protéi­niques – et donc la dété­rio­ra­tion des neurones, et ainsi prolongé la phase sans mala­die. « La parti­cu­la­rité de cette nouvelle substance est qu’elle agit direc­te­ment sur les oligo­mères et inhibe leur forma­tion », explique le Prof. Chris­tian Grie­sin­ger. La clé du succès consis­tait à combi­ner les compé­tences de diffé­rentes disci­plines spécia­li­sées. Ainsi, des méde­cins, des biolo­gistes, des chimistes, des physi­ciens et des vété­ri­naires ont colla­boré pour déve­lop­per et tester ensemble plus de 20 000 substances actives afin de déter­mi­ner si elles pouvaient empê­cher la forma­tion de ces dépôts protéi­niques typiques de la mala­die. Pour ce faire, ils ont utilisé une méthode laser extrê­me­ment sensible, déve­lop­pée il y a plusieurs années par Armin Giese auprès du prix Nobel Manfred Eigen, au sein de l’Institut Max-​Planck de chimie biophy­sique. Plusieurs candi­dats inté­res­sants figu­raient parmi les molé­cules testées. Une seule substance s’est avérée effi­cace après d’autres opti­mi­sa­tions systé­ma­tiques.

A partir de cette substance, Andrei Leonov, chimiste de l’équipe du Prof. Chris­tian Grie­sin­ger, a fina­le­ment réussi à synthé­ti­ser un prin­cipe actif qui s’est avéré fantas­tique dans les essais sur des souris : très bien toléré à des doses théra­peu­tiques, il peut être admi­nis­tré avec la nour­ri­ture et est à même de fran­chir la barrière héma­toen­cé­pha­lique afin d’atteindre un taux d’efficacité élevé dans le cerveau. Depuis la substance a été bapti­sée (Anle138b : les deux premiers carac­tères du prénom et du nom d’Andrei Leonov) et une demande de brevet a été dépo­sée.

En forme plus long­temps sur la roue d’exercices

Les cher­cheurs espèrent à présent qu’Anle138b pourra être utili­sée chez l’homme en tant que substance théra­peu­tique. Comme le montrent des séries d’essais en éprou­vettes et sur des modèles expé­ri­men­taux, leurs espoirs semblent ne pas être dépour­vus de fonde­ment. Les cher­cheurs ont combiné des méthodes biochi­miques et struc­tu­rales en labo­ra­toire du pôle d’excellence « micro­sco­pie à l’échelle nano­mé­trique et physio­lo­gie molé­cu­laire du cerveau » (CNMP) de Göttin­gen. Résul­tat des essais : la coor­di­na­tion des mouve­ments des souris parkin­so­niennes trans­gé­niques trai­tées par l’Anle138b est nette­ment meilleure que celles de leurs congé­nères malades. « Nous pouvons le véri­fier direc­te­ment à l’aide d’une sorte de test de forme » explique le Prof. Armin Giese. « Pour ce faire, nous plaçons les souris dans une petite roue et nous mesu­rons combien de temps elles peuvent s’activer. Plus elles y parviennent sans diffi­culté et long­temps, meilleure est leur forme motrice ». Les essais montrent que d’une manière géné­rale, plus la substance Anle138b leur a été admi­nis­trée préco­ce­ment dans l’alimentation, plus le succès théra­peu­tique est impor­tant et plus les animaux vivent long­temps.

Paral­lè­le­ment aux souris parkin­so­niennes, l’efficacité d’Anle138b a été testée sur d’autres modèles animaux. Avec succès, comme l’explique Chris­tian Grie­sin­ger : « Dans le cadre de la mala­die de Creutzfeldt-​Jakob, des dépôts protéiques patho­lo­giques sont provo­qués par la protéine dite prion. Sur des modèles expé­ri­men­taux de la mala­die de Creutzfeldt-​Jakob, Anle138b empêche tout aussi effi­ca­ce­ment l’agglutination des protéines et les souris vivent nette­ment plus long­temps ».

Au vu de ces résul­tats posi­tifs, les cher­cheurs espèrent légi­ti­me­ment qu’Anle138b pourra égale­ment empê­cher l’agrégation fatale d’autres protéines telles que la protéine tau, asso­ciée à l’apparition de la mala­die d’Alzheimer. Dans les mois et les années à venir, les scien­ti­fiques souhaitent véri­fier cette hypo­thèse à l’aide d’essais sur les modèles expé­ri­men­taux corres­pon­dants.

Dans le droit fil d’autres recherches
Du reste, les obser­va­tions des Prof. Grie­sin­ger et Giese coïn­cident parfai­te­ment avec celles d’autres éminents cher­cheurs. Ainsi, le groupe de Fran­cisco Pan-​Montojo, de la clinique Carl Gustav Carus à Dresde, a prouvé que les souris déve­loppent des symp­tômes de type Parkin­son quand on leur admi­nistre le pesti­cide roté­none dans l’estomac. L’intoxication ainsi provo­quée déclenche la forma­tion d’agrégats d’alpha-synucléine, qui migrent le long des voies nerveuses du cerveau. D’autres cher­cheurs sur le Parkin­son tel que le Prof. Dr Heiko Braak à Ulm, le Prof. Mathias Jucker à Tübin­gen, le cher­cheur sur les protéines Prof. Michael Przy­bylski à Constance et le Prof. Markus Otto à Ulm, sont convain­cus que le Parkin­son est déclen­ché par de mauvais replie­ments de protéines. Ils pensent égale­ment que s’il exis­tait une méthode pour empê­cher le mauvais replie­ment et la forma­tion d’agrégats de protéines ou de frag­ments de protéines, elle permet­trait aussi de stop­per la progres­sion du Parkin­son. Dans cette pers­pec­tive, la substance Anle138b est un outil essen­tiel pour la recherche médi­cale. En effet, elle permet aux scien­ti­fiques d’examiner direc­te­ment en éprou­vette de quelle manière la substance modi­fie les oligo­mères et comment leur agglu­ti­na­tion peut être inhi­bée. Ces obser­va­tions four­nissent des aper­çus essen­tiels sur les méca­nismes à l’origine des mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives.

Le chemin à parcou­rir jusqu’à l’homme est encore long
Tous les anti­par­kin­so­niens dispo­nibles actuel­le­ment se bornent à soula­ger les symp­tômes de la mala­die. Anle138b, en revanche, pour­rait donner nais­sance à une nouvelle caté­go­rie de neuro­pro­tec­teur suscep­tibles de frei­ner, voire de stop­per l’évolution de mala­dies telles que le Parkin­son. Cepen­dant, les cher­cheurs préfèrent garder la tête froide. En effet, les résul­tats sur des rongeurs ne peuvent pas immé­dia­te­ment être repor­tés sur l’être humain. Tout d’abord, la toxi­cité d’Anle138b doit être testée sur des espèces ne faisant pas partie des rongeurs. Les études cliniques sur l’homme ne seront en passe de deve­nir réalité qu’après le succès de ces essais. Un chemin sur lequel les embûches seront encore très nombreuses

Sources : Cet article repose sur un commu­ni­qué de l’institut Max-​Planck de chimie biophy­sique de Göttin­gen, ainsi que sur la publi­ca­tion origi­nale : Jens Wagner, Sergey Ryaza­nov, Andrei Leonov, Johannes Levin, Song Shi et al. : Anle138b : a novel oligo­mer modu­la­tor for desease-​modifying therapy of neuro­de­ge­ne­ra­tive disease such as prion and Parkinson’s disease. Acta Neuro­pa­tho­lo­gica, DOI : 10.1007/s00401-013‑1114-9 (2013).

Lu par Jean Grave­leau graveleau.jean2@orange.fr

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