Ne pas être qu'un "patient" ...

Pharmacocinétique appliquée : notions élémentaires

Aucun médi­ca­ment effi­cace n’est anodin (Aspi­rine comprise)

L’utilisation prolon­gée, dans le trai­te­ment des mala­dies chro­niques, entraîne des effets indé­si­rables parfois sévères qui justi­fient l’observation d’une théra­pie aussi prudente et réflé­chie que possible.

Beau­coup de pres­crip­teurs, souvent sous la pres­sion des malades eux-​mêmes, ont tendance à forcer les doses et à simpli­fier leur admi­nis­tra­tion. C’est le danger de la pratique du « qui peut le plus, peut le moins » et du « matin, midi et soir ». N’accablons pas les méde­cins, la routine guette toutes les profes­sions tech­niques et la méde­cine n’est pas seule­ment un art !

Beau­coup de méde­cins de familles et de spécia­listes connaissent très bien leurs patients et savent les soigner, aussi notre inten­tion n’est pas d’interférer dans cette rela­tion de confiance.

Si cela peut être utile, nous donnons ici quelques rudi­ments pour faci­li­ter le dialogue entre le prati­cien et le malade et obte­nir un trai­te­ment satis­fai­sant, évoluant de façon prudente avec la mala­die.

Le livre de J.P Labaune : « Phar­ma­co­ci­né­tique », Edit. Masson, est la source essen­tielle des notions de base résu­mées ci-​après.

1) Trajec­toire du médi­ca­ment vers la cible et perte en route (fig. 1)
La figure 1 résume le sort du médi­ca­ment admi­nis­tré par voie orale.
Une partie seule­ment parvient à la circu­la­tion géné­rale (41 % dans notre exemple), c’est la biodis­po­ni­bi­lité.
Véhi­cu­lée par le sang, cette partie dispo­nible, en partie fixée et neutra­li­sée est distri­buée dans tous les organes et tissus, dont l’organe cible (qui reçoit seule­ment 6.1 % de la dose dans notre exemple).
L’organisme se débar­rasse du produit par la fonc­tion d’excrétion. Cette « auto-​épuration » se carac­té­rise par le para­mètre de clai­rance. La ½ vie est l’intervalle de temps durant lequel une concen­tra­tion X de médi­ca­ment est réduite de moitié.

Géné­ra­le­ment, ces para­mètres sont indé­pen­dants de la dose admi­nis­trée, la ciné­tique est dite linéaire, mais varient avec les indi­vi­dus.

2) Dose admi­nis­trée (fig. 2)
L’effet théra­peu­tique d’un médi­ca­ment est surtout lié à la valeur des concen­tra­tions plas­ma­tiques. On peut défi­nir :
-Un seuil théra­peu­tique, en dessous duquel aucun effet n’est obtenu,
-Une limite supé­rieure, au delà de laquelle appa­raissent des effets indé­si­rables,
-Entre les deux, un inter­valle théra­peu­tique dans lequel les concen­tra­tions sont actives et non toxiques.

3) Fréquence d’administration (fig. 3)
Problème posé :
-Parve­nir rapi­de­ment à l’efficacité théra­peu­tique.
-Main­te­nir une concen­tra­tion active, dans l’intervalle théra­peu­tique.
-Eviter les accu­mu­la­tions toxiques.



Règle géné­rale :

La dose unitaire étant bien adap­tée, l’intervalle entre deux prises doit être proche de la ½ vie du produit.
4) Facteurs influen­çant la phar­ma­co­ci­né­tique (fig. 4,5 et 6)
De nombreux facteurs influencent les para­mètres phar­ma­co­ci­né­tiques : âge, insuf­fi­sance rénale et hépa­tique, facteurs géné­tiques, inter­ac­tions médi­ca­men­teuses… Nous évoque­rons seule­ment ici l’alimentation et les rythmes biolo­giques.
Alimen­ta­tion.
Elle peut influen­cer l’absorption et l’effet de premier passage, c’est à dire la biodis­po­ni­bi­lité :
-On peut en faire un bon usage : ainsi dans le cas de la cimé­ti­dine (trai­te­ment de l’ulcère gastrique), l’alimentation ne modi­fie pas le coef­fi­cient d’absorption mais retarde le premier pic d’absorption et élimine le second(fig. 4). Pour être plus effi­cace, la cimé­ti­dine doit être admi­nis­trée au cours du repas, de manière que le pic de concen­tra­tion coïn­cide avec le pic de sécré­tion gastrique.

-A l’inverse, il faut privi­lé­gier la prise de L-​Dopa (trai­te­ment du Parkin­son) en dehors des repas pour éviter d’en ralen­tir la vidange gastrique et pour limi­ter sa dégra­da­tion dans l’estomac.
Pour la sieste ou le coucher suivant de près les repas, se coucher sur le côté droit faci­lite et accé­lère la vidange gastrique

Rythmes biolo­giques. Chro­no­ci­né­tique.

Les plus fami­liers concernent le carac­tère saison­nier du déve­lop­pe­ment des espèces animales et végé­tales (rythme circan­nuel) et l’alternance veille/​sommeil (rythme circa­dien, de période 24 heures).

Ce phéno­mène affecte bien des fonc­tions et la méde­cine a appris à les connaître et à les utili­ser (en chimio­thé­ra­pie par exemple).

Sur l’exemple de la figure 5, entre les prises de 07 heures et 23 heures, les para­mètres phar­ma­co­ci­né­tiques : pic de concen­tra­tion, temps de montée au pic : T max et demi-​vie : T ½, varient dans un rapport de 1 à 2. La dose unitaire peut être insuf­fi­sante à certaines heures.

L’exemple de la figure 6, donne les résul­tats pour un Parkin­so­nien en cours de trai­te­ment. Les six prises de sang ne permettent pas une analyse complète et détaillée, on retien­dra :

-La confir­ma­tion du diag­nos­tic par le dosage de 08 heures à J+1 : pas de dopa­mine natu­relle ou endo­gène.

-La plus grande effi­ca­cité rela­tive de la L-​Dopa prise à 10 heures.

-La briè­veté rela­tive de son action

5) Appli­ca­tion pratique (fig. 7 et 8)
Dans cet exemple réel, pour adap­ter le trai­te­ment à l’évolution de la mala­die, il s’agissait de tirer le meilleur profit d’une augmen­ta­tion de 25 % de la dose jour­na­lière, établie depuis 3 ans et ½ et de passer de 4x125 mg Modo­par soit 500 mg/​jour à 625 mg/​jour, soit en L-​Dopa, de 400 mg à 500 mg/​jour. Passons sur le détail des essais succes­sifs, toujours prolon­gés sur 5 jours pour bien juger de leur effet, pour en arri­ver à la solu­tion préfé­rée par le malade et vali­dée par le neuro­logue (Cf. fig. 8) :
-Main­tien des horaires des prises et des repas (le labo­ra­toire fabri­cant recom­mande un délai mini­mum de ½ heure avant le repas et 1 heure après)
-Main­tien de 4 prises.
-Modu­la­tion des doses unitaires.



Le choix est basé sur les mani­fes­ta­tions de la mala­die et les consi­dé­ra­tions tech­niques expo­sées dans les para­graphes précé­dents, trai­tés dans le graphique que nous préco­ni­sons (fig.7).

Pour un tracé plus facile, la courbe en cloche repré­sen­ta­tive de l’effet de tout médi­ca­ment absorbé, est sché­ma­ti­sée par 4 segments de droite (voir exemple sur la prise de 18 heures. Fig. 7b).

Les valeurs de base : temps de montée au pic : T max et ½ vie : T ½ , ne sont géné­ra­le­ment pas four­nies sur les notices d’utilisation, mais elles sont dans le Vidal que vous pouvez deman­der au méde­cin ou au phar­ma­cien de consul­ter.

La ciné­tique du médi­ca­ment étant linéaire, l’effet total © est la somme des effets des doses succes­sives (A+B). Le passage de 4 à 5 doses par jour de Modo­par 125, donne en prin­cipe un meilleur effet total, plus élevé et plus lisse que la théra­pie anté­rieure : 4x125 mg, deve­nue insuf­fi­sante. Son essai a été infruc­tueux.

Les données des figures 5 et 6 invi­taient dès lors à penser que la dose unitaire de Modo­par, de 125 mg, était insuf­fi­sante à certaines heures, passant à un effet infé­rieur au seuil théra­peu­tique, ce qui fait inter­ve­nir la chro­no­ci­né­tique, repré­sen­tant une effi­ca­cité variable des prises (e).

On peut prendre en compte cette varia­tion d’efficacité (e) comme indi­qué sur les figures 7 et 8, l’effet (E) de chaque prise (d) résul­tant du produit (e x d).
E = e x d
Cette correc­tion permet de se réfé­rer à un seuil théra­peu­tique inva­riable dans la jour­née.
Le dosage plas­ma­tique (figure 6) indique pour ce patient, une effi­ca­cité infé­rieure de la première prise par rapport à la seconde (dosage de la dopa­mine circu­lante).
En compen­sa­tion, on a ajouté une gélule de 62.5 mg deMo­do­par à cette première prise et, sans justi­fi­ca­tif parti­cu­lier, un second supplé­ment de 62.5 mg de Modo­par à la troi­sième prise. L’amélioration a été très sensible et les doses succes­sives 187.5, 125, 187.5 et 125 mg, ont été adop­tées pendant 1 mois envi­ron, avec satis­fac­tion (fig. 8a).

Le neuro­logue et le patient voulurent dès lors s’assurer que l’augmentation de la dose jour­na­lière (2x50 mg de L-​Dopa) était plei­ne­ment justi­fiée. Le doute concer­nait la prise addi­tion­nelle de 62.5 mg de L-​Dopa à 14 heures. Elle a pu être suppri­mée sans consé­quence (fig. 8b).

Ce constat est en accord avec l’hypothèse d’une varia­tion d’effet circa­dienne simple, pseu­do­si­nu­soï­dale, sché­ma­ti­sée sur la figure 8. Cette hypo­thèse méri­te­rait d’être confir­mée par une étude plus complète du dosage plas­ma­tique.

La dose jour­na­lière fina­le­ment adop­tée n’est donc que de 450 mg de L-​Dopa. L’amélioration ressen­tie semble surtout résul­ter de l’effet de « boos­ter » de la dose addi­tion­nelle de 50 mg de L-​Dopa le matin, qui évite un long sous-​dosage, péna­li­sant toute la jour­née du patient.

L’inconfort nocturne étant jugé accep­table, il reste une courte période de manque le matin pendant une demi-​heure, accep­tée égale­ment et il est conseillé de se coucher avant 21 heures 30.

Avril 2002, modi­fié en octobre 2002. E. Rainon
Émile Rainon
27bis route de Limours
78470 Saint Rémy Les Chevreuse
Tél. : 01 30 52 94 82

Prin­ci­pales sources :
§J.P Labaune. Dr en Phar­ma­cie. Phar­ma­co­ci­né­tique. Edit. Masson.
§A. Rein­berg. Dr de recherche au CNRS. Les rythmes biolo­giques. P.U.F (Que sais-​je ?)
§Vidal profes­sion­nel 2000.

7 Commentaires Cliquer ici pour laisser un commentaire

  1. Bonjour monsieur Nadd
    Réponse en privé car je crains que nos échanges ne lassent les lecteurs, la phar­ma­co­ci­né­tique rebute parait-​il ! Beau­coup me l’ont déjà dit.
    Pierre Lemay

    Commentaire by Pierre Lemay — 1 mai 2010 #

  2. Merci pour votre article d’avril 2002 que j’ai lu avec un grand interet. Malade de Parkin­son depuis 13 ANS, J’ai essayé (sur moi meme) plusieurs modeles phar­maco ciné­tiques, du plus simple (linéaire et réponse du premier ordre), jusqu’a des modeles plus physiques avec de nombreuses variables d’etat et prenant en compte les non linéa­ri­tés résul­tant de la modu­la­tion de la ciné­tique de la L-​Dopa par la presence d’un Inhi­bi­teur de COMT tel que le COMTAN.
    Je suis revenu au modele simple (simi­laire a celui que vous décri­vez) , pour limi­ter le nombre de para­metres à rentrer. Ce modele donne rela­ti­ve­ment satis­fac­tion.
    Je l’utilise dans plusieurs buts :

    - Adap­ter les doses et prises de medi­ca­ments en fonc­tion de mes horaires (lever, coucher, ), de mes acti­vi­tés (conduite, sortie, travail ou repos, en voyage ou seden­taire etc…)

    - Deter­mi­ner a l’avance des stra­té­gies simples à mettre en oeuvre pour obte­nir un effet parti­cu­lier ou pour gerer des situa­tions anor­males. Quelques exemples :
     — Comment boos­ter au maxi­mum pour etre ON rapi­de­ment sans depas­se­ment du seuil de diski­né­sies.
     — Comment rattra­per un oubli de prise de medi­ca­ment ?
     — Comment gerer une double prise acci­den­telle ?
     — Qui n’a pas connu cette situa­tion : le télé­phone sonne ou on vous parle juste au moment ou vous etes en train de prendre vos cheres pilules. Une minute d’inattention et vous ne savez plus ce que vous avez fait. Vous recomp­tez dans la boite et rien ne corres­pond. Il vous est impos­sible de déter­mi­ner si vous les avez prises ou non. Comment gérer une telle situa­tion de maniere opti­male, pour éviter que le reste de la jour­née ne soit gaché ?

    - Enfin , le fait de dispo­ser d’un outil me permet­tant de prévoire avec une fiabi­lité raison­nable mon état, me permet de bien mieux accep­ter la mala­die et ses contraintes , en ayant moins l’impression de subir.

    L’application de toutes ces méthodes m’a permis d’améliorer consi­de­ra­ble­ment ma qualité de vie, mais il ne faut pas en attendre des miracles et je ne sais pas si elle est appli­cable pour d’autres. Par ailleurs , il ne s’agit pas d’encourager a l’automédication. Il est impé­ra­tif de respec­ter les pres­crip­tions du neuro­logue.

    Avez vous d’autres articles à recom­man­der afin d’approfondir sur ce sujet??

    Cordia­le­ment

    Bruno NADD Le 1/​5/​2010

    Commentaire by NADD Bruno — 1 mai 2010 #

  3. Depuis la paru­tion de cet article (avril 2002), nous avons fait quelques progrès et nous en avons publié quelques uns (Cf. Corré­la­tion entre symp­tômes ressen­tis et modé­li­sa­tion du trai­te­ment du 3 janvier 2008 par exemple). Contactez-​moi par mail (apmanche@wanadoo.fr) pour de plus amples rensei­gne­ments

    Commentaire by Lemay Pierre — 28 novembre 2009 #

  4. Bonjour monsieur,
    Toutes ces expli­ca­tions phar­ma­co­lo­giques me paraissent très impor­tantes et pleines d’astuces pour le commun des parkin­so­niens que je suis. Cela méri­te­rait d’être exposé d’une façon plus acces­sible aux patients qui comme moi, après 12 ans de mala­die, une neuro­sti­mu­la­tion à droite en 2004 à Nantes, puis une seconde à gauche à Rennes en 2008, et qui se bat encore toute les semaines pour remplir ses pilu­liers, en essayant toujours d’améliorer son état en jouant une fois sur les doses, une autre fois sur les fréquences, et tout ceci seul dans son coin, loin des neuro­logues, neuro­phar­ma­co­logue et autres éminences qui main­te­nait n’ont peut-​être que faire d’un patient sur lequel tout a été essayé, mais je reste là, à 51 ans, avalant levo­dopa derière requip, après manta­dix .
    Je suis à « inter­ven­tion + 12 » et je reste sans nouvel d’aucun prati­cien. Je me regarde dépé­rir de jour en jour, ma deuxième inter­ven­tion m’ayant fait perdre quasi­ment la parole, je ne peux même plus comu­ni­quer par télé­phone.
    Mais je n’avais pas pris le clavier pour pleur­ni­cher sur mon compte, mais pour vous faire part d’une idée, après 12 ans de mala­die, les notices dans les boites de modo­par ou de requip me pariassent très succinctes , vos expli­ca­tions agré­men­tées de vos tableaux, un peu plus acces­sibles, comme je le disais plus haut (sans vous offen­ser) nous seraient d’une grande aide, pour nous , isolés dans les déserts provin­ciaux.
    Voilà, j’espère ne pas vous avoir fait perdre trop de temps en me lisant, pourvu que cette missive ne finisse pas non plus à la verti­cale au fond d’un panier, mais je pense pouvoir avoir confiance en la méde­cine, après tout ce qu’elle a fait pour moi, pourvu que main­te­nant elle ne m’oubliasse pas,
    Merci de votre écoute,
    Cordia­le­ment,
    Didier PERROT

    Commentaire by PERROT — 28 novembre 2009 #

  5. Bonsoir Monsieur Boeglin
    Tout d’abord veuillez accep­ter mes excuses pour répondre aussi tardi­ve­ment. L’auteur : Emile Rainon est réfrac­taire à l’informatique et son écri­ture est main­te­nant quasi illi­sible. Nous avons commis ce papier ensemble et je peux répondre à toutes vos inter­ro­ga­tions.
    L’étude faisant l’objet du docu­ment a été effec­tuée par un malade non neuro­sti­mulé. Depuis, d’autres malades neuro­sti­mu­lés ont appli­qué ces prin­cipes avec succès.
    Vous pouvez me joindre par mail pour toute infor­ma­tion complé­men­taire.
    Pierre Lemay

    Commentaire by Lemay Pierre — 9 janvier 2008 #

  6. Très bel exposé,

    Commentaire by Maryam — 9 janvier 2008 #

  7. Bonjour,

    La gestion des prises de Modo­par a-​t-​elle été étudiée en paral­lèle avec l’usage de la neuro­sti­mu­la­tion ?

    par avance merci de votre réponse.

    Commentaire by Boeglin Jean-Pierre — 2 février 2007 #

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