Ne pas être qu'un "patient" ...

La nicotinothérapie par nicotine à l’état pur transdermique (NEPT) pour la maladie de Parkinson et autres maladies neurodégénératives et de la neurotransmission (démences). Observations cliniques après 14 ans

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°60

Dr Gabriel VILLAFANE — Neuro­logue
Hôpi­tal Henri Mondor Créteil — Hôpi­tal Lionel Vidart Créteil

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En 1998, le rapport entre le syndrome parkin­so­nien (seul ou induit par des neuro­lep­tiques) et la nico­tine est évident.De là, l’idée de donner pour la première fois de la Nico­tine à l’État Pur aux parkin­so­niens sous forme de dispo­si­tif Trans­der­mique (NEPT).

A ce moment-​là, on ignore que la NEPT a la propriété de se fixer sur des récep­teurs nico­ti­niques et des récep­teurs dopa­mi­ner­giques (augmen­ta­tion de la dopa­mine) entraî­nant ainsi l’amélioration des symp­tômes dans la mala­die de Parkin­son.
Ensuite des travaux montrent que la NEPT agit aussi sur la capa­cité de multi­plier les récep­teurs nico­ti­niques comme certains autres médicaments.En consé­quence, le béné­fice est accru pour les neurones dopa­mi­ner­giques chez le patient parkin­so­nien.

La nico­tine  rappel C10H14N2 
La nico­tine est un alca­loïde extrait du tabac.C’est une amine tertiaire compo­sée d’un cycle pyri­mi­dique et d’un cycle pyrolidinique.Elle a un poids molé­cu­laire de 162 Da.Elle est vola­tile et incolore.Elle est lipo­so­luble (faci­li­tant son absorp­tion) et hydro-miscible.Elle est présente sous forme ioni­sée en milieu acide et non ioni­sée en milieu alcalin.Une ciga­rette contient envi­ron 0,5 à 1 mg de nico­tine.

Diffé­rence capi­tale entre la nico­tine du tabac et la nico­tine des dispo­si­tifs trans­der­miques
Il s’agit de la même molé­cule de base NEPT, mais c’est son mode de péné­tra­tion dans le corps qui diffère.

Action posi­tive, rapide mais éphé­mère avec le tabac fumé (ciga­rette, pipe…).La nico­tine entre très rapi­de­ment par le système bron­chiale pulmo­naire puis rejoint le système vascu­laire pulmo­naire et une fois dans le flux sanguin, arrive au cerveau en quelques secondes et imprègne les récep­teurs dopa­mi­ner­giques et les récep­teurs nico­ti­niques de l’acétylcholine.

Action posi­tive, plus lente, durable (24 heures) avec les dispo­si­tifs trans­der­miques.
Elle se diffuse très lente­ment par la voie veineuse en passant par la peau dans des zones où il y a suffi­sam­ment de graisse sous-cutanée.Elle gagne ensuite le flux sanguin, puis le cerveau.

L’unique diffé­rence, qui est capi­tale, est que les dispo­si­tifs trans­der­miques permettent d’absorber seule­ment de la nico­tine, alors que la fumée du tabac contient égale­ment 4000 substances toxiques et indui­sant la dépen­dance, et des mala­dies mortelles, acci­dents vascu­laires, acci­dents vascu­laires céré­braux, infarc­tus du myocarde et tous types de cancers en commen­çant bien entendu par les cancers des voies respi­ra­toires.

Mode d’action de la nico­tine à l’état pur trans­der­mique (NEPT)
Les méca­nismes d’action de la NEPT sont les mêmes pour les mala­dies neuro­lo­giques et neuro­dé­gé­né­ra­tives centrales et péri­phé­riques.

  • sous-​unité alpha 4 et beta 2  mala­die Parkin­son
  • Sous-​unité alpha 7  mala­die Alzhei­mer

Les sous types de récep­teurs alpha 4, béta 2 et alpha 7 ont une action choli­ner­gique.
A noter qu’alpha 7 a une action plus impor­tante égale­ment sur la fonc­tion de l’acétylcholine (site de liai­son de l’acétylcholine).
Récem­ment décou­vert, Alpha 6 a une action choli­ner­gique très modé­rée voire anti choli­ner­gique qui nous amène à penser qu’il agit sur la neuro­mo­du­la­tion au niveau de la synapse des neurones.

Prin­ci­pales inter­ac­tions entre l’acétylcholine, la dopa­mine et les autres trans­met­teurs
Rôle choli­ner­gique de la NEPT

1/​ La neuro­trans­mis­sion
La nico­tine à l’état pur est un neuro­trans­met­teur qui inter­vient au niveau de la synapse neuro­nale, des récep­teurs de la dopa­mine dans le cas de la Mala­die de Parkin­son et des récep­teurs nico­ti­niques de l’acétylcholine dans le cas de la Mala­die d’Alzheimer.

Dans la MP, la nico­tine trans­der­mique se fixe sur le récep­teur de la dopa­mine en se multi­pliant et en donnant une action pré et post synap­tique beau­coup plus forte et adap­tée au niveau de la neuro­trans­mis­sion de la dopa­mine et des autres média­teurs comme par exemple la séro­to­nine.

La musca­rine a une action juste pré synap­tique.

Concer­nant les démences, notam­ment celles asso­ciées à la MP, la NEPT inter­vient au niveau de la neuro­trans­mis­sion en favo­ri­sant la libé­ra­tion des gluta­mates dans le système gluta­mi­ner­gique et par la suite, l’amélioration de la neuro­trans­mis­sion pré et post synap­tique du gluta­mate en agis­sant sur les récep­teurs NMDA (N-​Méthyl-​D-​Aspartate)

2/​ La neuro­mo­du­la­tion
La nico­tine est un neuro­mo­du­la­teur des neurones du système nerveux central.

Dans la MP, elle met en route les récep­teurs de la dopamine.Donc l’action neuro­mo­du­la­trice de la nico­tine permet aux autres caté­cho­la­mines de retrou­ver leurs fonc­tions normales, leurs places anato­miques et physio­lo­giques et ce, en quan­tité suffi­sante.

Une neuro­mo­du­la­tion s’installe c’est-à-dire qu’il y a resto­ckage au niveau du système nigros­tria­tale des autres neuro­trans­met­teurs et par consé­quent, on observe un fonc­tion­ne­ment de ce système proche de la normale au fur et à mesure du trai­te­ment au long cours.

La NEPT agit sur les canaux ioniques comme neuro­mo­du­la­teur surtout sur celui du sodium et du potas­sium, notam­ment dans l’épilepsie provo­quant ainsi leur ouver­ture modérée.Le système gluta­mi­ner­gique n’a pas d’action extrême, ni exci­ta­tion, ni inhi­bi­tion (épilep­sie).

3/​ La neuro­pro­tec­tion
La neuro­pro­tec­tion est déjà confir­mée chez l’animal et bien­tôt chez l’être humain.Il y a ralen­tis­se­ment de l’évolution morbide de la MP et hypo­thé­ti­que­ment (logique phar­ma­co­lo­gique réelle) des autres mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives qui touchent à la neuro­trans­mis­sion centrale et péri­phé­rique (Sclé­rose en Plaques, Sclé­rose Laté­rale Amyo­tro­phique, mala­die de Charcot-​Marie-​Tooth, mala­die de Hunting­ton, certaines myas­thé­nies et autres mala­dies qui touchent la plaque neuro­mus­cu­laire au niveau de la jonc­tion neuro­mus­cu­laire où se situent de nombreux récep­teurs de la nico­tine.

Les obser­va­tions cliniques et d’imagerie (DAT-​Scan) montrent que la mala­die a un ralen­tis­se­ment signi­fi­ca­tif de son évolu­tion à partir du trai­te­ment par la NEPT.Ci-après, images du cerveau avant et après trai­te­ment sous NEPT 

nept_pet1

G1 avant, G2 12 mois après début du trai­te­ment
Résul­tat Dat SCAN 
G1 : hypo­fixa­tion du traceur, franche et bila­té­rale au niveau des puta­mens ; modé­rée pour le noyau caudé droit témoi­gnant d’une perte dopa­mi­ner­gique.
G2 : Par rapport à G1, appa­ri­tion d’un petit foyer fixant le trans­por­teur de la dopa­mine en dessous de la face postéro-​latérale du noyau caudé droit, dans la région du putamen.Les noyaux caudés paraissent d’aspect moins asymé­trique.

nept_pet2

R1 avant R2 6 mois après le début du trai­te­ment.
Résul­tat Dat SCAN 
R1 : franche hypo­fixa­tion stria­tale gauche, hypo­fixa­tion du puta­men droit.Nette asymé­trie des noyaux caudés.Cet aspect témoigne d’une perte dopa­mi­ner­gique impor­tante surtout à gauche.
R2 : par rapport à R1, légère augmen­ta­tion de la fixa­tion au niveau des noyaux caudés qui paraissent d’aspect moins irré­gu­lier et moins asymé­trique.

Ce sont des argu­ments très forts pour confir­mer l’hypothèse de l’action neuro­pro­tec­trice de la NEPT, à savoir le ralen­tis­se­ment des symp­tômes, voire l’arrêt de l’évolution de la mala­die et par consé­quent la dimi­nu­tion du trai­te­ment anti­par­kin­so­nien (surtout la L Dopa théra­pie jour­na­lière).

4/​ Sécré­tion de facteurs neuro­tro­phiques
Des facteurs neuro­tro­phiques sont secré­tés à partir de l’administration de la nico­tine à l’état pur, amélio­rant la neuro­pro­tec­tion 

  • GDNF (glial cell deri­ved neuro­tro­phic factor) dans la Mala­die de Parkin­son
  • BDNF (brain-​derived neuro­tro­phic factor)
  • CNTF (ciliary neuro­tro­phic factor), la NT-​3 (neurotrophin-​3)

5/​ Action tri cana­li­cu­laire
La nico­tine agit sur les canaux ioniques par le biais de l’action tri canaliculaire.La NEPT agit comme un agoniste dopa­mi­ner­gique indi­rect en multi­pliant le nombre de récep­teurs nico­ti­niques et en ouvrant les canaux calciques des neurones permet­tant ainsi une meilleure trans­mis­sion dopa­mi­ner­gique dans la MP, et de l’acétylcholine dans la MA et en ouvrant les canaux du sodium et du potas­sium dans l’épilepsie.

Les effets
Dans 90 à 95% des cas, la NEPT est admi­nis­trée à haute dose et de façon chronique.Dans 5 à 10% des cas, il faut égale­ment l’administrer de façon chro­nique mais à des doses moins importantes.Il s’agit 

  • des patients qui ont une dimi­nu­tion des récep­teurs nico­ti­niques centraux et péri­phé­riques
  • des patients qui présentent une into­lé­rance à la nico­tine comme à d’autres types de médi­ca­ments en géné­ral
  • des patients peu récep­tifs à la L-​Dopa.

La nico­ti­no­thé­ra­pie a une action posi­tive pour la majo­rité des patients parkin­so­niens 

  • qui présentent la forme Akineto-​Rigide
  • qui ont des dysto­nies et des dyski­né­sies très impor­tantes Score Obeso III à IV
  • qui ont des trem­ble­ments purs de repos clas­sés I et II dans l’échelle UPDRS III (moteur).

Il n’est pas exclu de trou­ver des sujets parkin­so­niens plus ou moins réac­tifs à la molé­cule de nico­tine comme à d’autres médicaments.Même si l’on n’obtient pas d’amélioration pour ces cas, il est posi­tif de donner des petites doses adap­tées au sujet pour avoir au moins la sécré­tion d’un facteur neuro­tro­phique GDNF (glial cell deri­ved neuro­tro­phic factor) afin que la mala­die puisse ralen­tir son évolution.Ainsi, même avec de faibles doses de nico­tine, une action neuro­pro­tec­trice peut être assu­rée.

On a constaté une dimi­nu­tion de la tension arté­rielle maxi­male sous NEPT à doses moyen­ne­ment hautes.Pour les patients parkin­so­niens en sous tension ortho­sta­tique, il faut ajou­ter à la nico­ti­no­thé­ra­pie des hyper­ten­seurs qui vont équi­li­brer la tension.

Après l’étude pilote réali­sée auprès des parkin­so­niens sous NEPT à hautes doses et à long terme, et avec la parti­ci­pa­tion des angio­logues, cardio­logues, phar­ma­co­logues, on a observé sous laser que les capil­laires des vais­seaux des petites et moyennes artères ont une vaso­di­la­ta­tion très impor­tante, ce qui implique une meilleure irri­ga­tion de tous les tissus du corps (comme la peau), et une amélio­ra­tion de la micro­cir­cu­la­tion au niveau des artères céré­brales et des autres organes qui dépendent des petites artères.
Jusqu’à ce jour, on n’a pas constaté d’aggravation de la MP chez les patients sous nico­ti­no­thé­ra­pie, ni clini­que­ment, ni à l’imagerie.On peut imagi­ner, aujourd’hui qu’il en va de même pour les autres mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives dont celles d’Alzheimer, PSP, démence à corps de Lewy,…

Au bout de 4 à 8 mois de trai­te­ment 

  • on peut dimi­nuer les trai­te­ments anti­par­kin­so­niens, de 50% en ce qui concerne la dopa­mine (L-​Dopa)
  • on peut dimi­nuer ou conti­nuer les Agonistes Dopa­mi­ner­giques selon le cas puisqu’ils ont un effet syner­gique avec la nico­tine pour la majo­rité des cas.

Grâce au Pet-​Scan F 18, puis au Dat-​Scan I 123, on a constaté 

  • une dimi­nu­tion physio­lo­gique des récep­teurs nico­ti­niques chez des sujets sains, âgés de 65 à 95 ans qui va éven­tuel­le­ment entraî­ner de façon indi­recte un syndrome parkin­so­nien physio­lo­gique nommé syndrome parkin­so­nien sénile
  • chez les sujets atteints la dimi­nu­tion patho­lo­gique des récep­teurs nico­ti­niques est très impor­tante bien avant le diag­nos­tic de la mala­die.

Si on parvient, grâce à l’imagerie à bien préci­ser le nombre de récep­teurs dopa­mi­ner­giques pour la MP, et des récep­teurs nico­ti­niques de l’acétylcholine pour la MA, non fonc­tion­nels ou dégé­né­rés, on pourra 

  • A — situer la date exacte du début de la mala­die pour un Parkin­son déclaré.On peut envi­sa­ger de mieux adap­ter la dose exacte et le temps du trai­te­ment nico­ti­nique.
  • B — prévoir le moment de la décla­ra­tion de la mala­die pour les patients jeunes et asymp­to­ma­tiques poten­tiel­le­ment suspects de décla­rer une MP ou une autre mala­die neuro­dé­gé­né­ra­tive.

La NEPT pour­rait avoir un rôle préven­tif et être utili­sée chez les sujets sains, ainsi que chez les sujets qui ont une prédis­po­si­tion fami­liale à déve­lop­per une MP ou autres mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives, en multi­pliant le nombre de récep­teurs nico­ti­niques, et ainsi repous­ser les symp­tômes et retar­der l’apparition de la mala­die.

Obser­va­tions 
Les symp­tômes amélio­rés par la nico­ti­no­thé­ra­pie obser­vés dans Nico­park 1 chez 6 patients en 2007 (Europe of neuro­logy) sont par ordre chro­no­lo­gique  Dysto­nie, dyski­né­sie, hypo­ki­né­sie, akiné­sie, rigi­dité

  • mémoire pour la forme Parkinson-​Démence Plus tardi­ve­ment 
  • trem­ble­ments de repos pur – modéré (I-​II score UPDRS moteur)
  • symp­tômes neuro­vé­gé­ta­tifs (hypo­ten­sion ortho­sta­tique, consti­pa­tion, sali­va­tion…)

La tolé­rance à la NEPT est acquise dans la majo­rité des cas.Dans la mino­rité des cas les symp­tômes possibles (anxiété, hyper­sexua­lité, nausées à doses hautes, rares vomis­se­ments, tension arté­rielle surtout systo­lique, hypo­ten­sion Ortho­sta­tique) sont faci­le­ment corri­geables.

Conclu­sion
Par consé­quent, en appli­quant la NEPT de façon précoce à titre préven­tif ou théra­peu­tique, on pour­rait retar­der au maxi­mum l’apparition des symp­tômes de la mala­die de Parkin­son, ou arrê­ter leur évolution.Hypothétiquement on peut imagi­ner dans une logique pure­ment scien­ti­fique et pas encore démon­trée que dans un futur proche les cher­cheurs pour­ront déve­lop­per des proto­coles pour les autres mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives, notam­ment, la Para­ly­sie Supra­nu­cléaire Progres­sive (PSP), la démence à Corps de Lewy, l’Atrophie Cortico-​Basale, la Sclé­rose en Plaques, la Sclé­rose Laté­rale Amyo­tro­phique, et autres types de démences comme Parkin­son Démence, mala­die d’Alzheimer.

Une prise en charge anti­ci­pée de la mala­die de Parkin­son aurait pour consé­quences 

  • une dimi­nu­tion du nombre des malades dépen­dants (non auto­nomes dans les gestes de la vie quoti­dienne) selon la date d’apparition des symp­tômes
  • une dimi­nu­tion des trai­te­ments dispen­sés (inva­sifs et médi­ca­men­teux clas­siques)
  • une dimi­nu­tion du coût finan­cier pour la Sécu­rité Sociale (souci actuel compte tenu l’allongement de l’espérance de vie qui entraîne l’augmentation globale de la popu­la­tion saine, et bien évidem­ment des sujets malades qui génèrent des dépenses de santé au long cours.

Gabriel Villa­fane
Mise en forme jean Grave­leau
Biblio­gra­phie 
[1]Villafane G, Cesaro P et al.: Chro­nic high dose trans­der­mal nico­tine in Parkin­son disease : an open trial.  Euro­pean Jour­nal of Neuro­logy 2007 ; 14(12):1316 – 6
[2]Itti E, Villa­fane G, Malek Z, et al.: Dopa­mine trans­por­ter imaging under high-​dose trans­der­mal nico­tine therapy in Parkinson’s disease : an obser­va­tio­nal study.Nucl Med Commun2009 ; 30:513 – 8.
[3]Daniel SE, Lees AJ trans­der­mal nico­tine therapy in Parkinson’s disease : an obser­va­tio­nal study.  Nuclear Parkinson’s disease Society Brain Bank, London : over­view and research J.Neural Transm Suppl 1993 ; 39:165 – 172
[4]Fahn S, Elton RL, UPDRS Program Members.Unified Parkinson’s disease rating scale.In : Fahn S, Mars­den CD, Gold­stein M, Calne DB, editors.Recent deve­lop­ments in Parkinson’s disease, Vol.2.Florham Park, NJ : Macmil­lan heal­th­care infor­ma­tion ; 1987.p 153 – 163.293 – 304
[5]Hoehn MM, Yahr MD.Parkinsonism : onset, progres­sion and mortality.Neurology 1967 ; 17:427 – 442 : 18th Inter­na­tio­nal Congress of Parkinson’s disease and Move­ment Disorder’s Stock­holm — 8 – 12 June 2014

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