Ne pas être qu'un "patient" ...

La protéine alphasynucléine parasite la maladie de Parkinson — Mais elle peut également protéger notre intestin

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°70

Les dommages céré­braux remar­quables dans la mala­die de Parkin­son sont consi­dé­rés comme le travail d’une protéine para­site qui se propage d’une cellule du cerveau à une cellule du cerveau comme une infec­tion. Main­te­nant, les cher­cheurs ont constaté que la forme normale de la protéine α-​synucléine (αS) peut réel­le­ment défendre les intes­tins contre les enva­his­seurs en marquant les cellules immu­ni­taires clés.  « Mais les infec­tions intes­ti­nales chro­niques pour­raient fina­le­ment causer la mala­die de Parkin­son », suggèrent les scien­ti­fiques,  « si αS migre des nerfs surchar­gés dans le mur de l’intestin vers le cerveau ».

« L’axe immu­ni­taire intes­ti­nal semble être à l’origine d’une explo­sion de nouvelles idées, et ce travail offre une nouvelle hypo­thèse excep­tion­nel­le­ment exci­tante », explique Charles Bevins, un expert en immu­nité intes­ti­nale à l’Université de Cali­for­nie, Davis, qui n’était pas impli­qué dans l’étude.

La fonc­tion normale de αS a long­temps été un mystère. Bien que la protéine soit connue pour s’accumuler dans des touffes toxiques dans le cerveau et les nerfs de la muqueuse dans les patients atteints de la mala­die de Parkin­son, personne n’a été sûr de ce qu’elle a fait chez les personnes en bonne santé. Notant qu’une région de la molé­cule αS se comporte de manière simi­laire à de petites protéines ciblant les microbes qui font partie des défenses immu­ni­taires du corps, Michael Zasloff, un immu­no­lo­giste du Geor­ge­town Univer­sity Médi­cal Center à Washing­ton DC, a cher­ché à savoir si αS, aussi, pour­rait aider à repous­ser les enva­his­seurs microbiens.

Pour voir si αS jouait effec­ti­ve­ment un rôle dans les défenses immu­ni­taires de l’intestin, Zasloff, Ethan Stol­zen­berg du Centre des sciences de la santé de l’Université de l’Oklahoma à Okla­homa City, et leurs collègues ont passé 9 ans à collec­ter et à analy­ser les biop­sies du duodé­num – la première partie de la L’intestin où les nerfs produisent norma­le­ment très peu d’αS – de 42 enfants suscep­tibles d’avoir une mala­die de Parkin­son. (Les premiers stades de la mala­die n’apparaissent presque jamais avant l’âge adulte.) Les enfants souf­fraient de douleurs abdo­mi­nales, de diar­rhée, de vomis­se­ments et d’autres symp­tômes gastro-​intestinaux, ainsi que de l’inflammation intes­ti­nale visible sous un micro­scope. Les scien­ti­fiques ont constaté que la protéine αS était effec­ti­ve­ment présente dans les nerfs de l’intestin enflammé — et plus le tissu était inten­sé­ment enflammé, plus l’équipe en a trouvé.

Mais l’αS était-​elle une cause ou un effet de l’inflammation ? Pour les décou­vrir, les cher­cheurs se sont tour­nés vers des biop­sies de 14 enfants et de deux adultes qui ont reçu des trans­plan­ta­tions intes­ti­nales et ont ensuite déve­loppé des infec­tions par le noro­vi­rus, un patho­gène intes­ti­nal commun. La plupart du temps, la protéine αS était très évidente lors de l’infection. Dans quatre des neuf patients – dont les intes­tins ont été biop­siés avant, pendant et après l’infection – la protéine αS n’est appa­rue que pendant l’infection, mais pas aupa­ra­vant. (Zasloff conjec­ture que les cinq patients qui ont montré une produc­tion de αS avant l’infection le faisaient en réponse à une autre infec­tion virale préexistante).

Ensuite, les scien­ti­fiques ont demandé si la protéine αS agis­sait comme un aimant pour les cellules inflam­ma­toires, qui consti­tuent une partie clé d’une réponse immu­ni­taire normale. Dans les expé­riences sur les plats de labo­ra­toire, ils ont constaté que αS, que ce soit dans sa confor­ma­tion normale ou dans les agré­gats mal repliés trou­vés dans la mala­die de Parkin­son, avait attiré puis­sam­ment les globules blancs qui sont présents dans l’inflammation aiguë et chro­nique. Ils ont égale­ment décou­vert que les deux formes de cellules dendri­tiques acti­vées par αS, qui conduisent à une immu­nité durable en présen­tant des morceaux d’envahisseurs étran­gers aux lympho­cytes – les globules blancs qui se souviennent d’intrus micro­biens spéci­fiques et qui réagissent en force aux inva­sions ulté­rieures. Après avoir exposé les cellules dendri­tiques imma­tures à αS pendant 48 heures, l’équipe a décou­vert que plus il a de αS plus les cellules dendri­tiques étaient acti­vées. Ensemble, les données suggèrent que la produc­tion de αS par les nerfs dans la paroi intes­ti­nale est la cause – et pas l’effet – de l’inflammation des tissus, les auteurs écrivent aujourd’hui dans Jour­nal of Innate Immu­nity :  « Cette décou­verte nous montre que le système nerveux [intes­ti­nal] peut jouer un rôle clé dans la santé et la mala­die », dit Zasloff.

Les auteurs notent que les personnes ayant des copies multiples du gène qui dirigent la produc­tion de αS déve­loppent inévi­ta­ble­ment la mala­die de Parkin­son – en substance, la produc­tion de la protéine accable la capa­cité du corps à la déga­ger, et elle forme les agré­gats toxiques qui causent la mala­die de Parkin­son. Ils écrivent égale­ment que les infec­tions intes­ti­nales aiguës ou chro­niques répé­tées pour­raient produire « une augmen­ta­tion compa­rable » dans αS.

Les résul­tats du docu­ment sont « passion­nants », affirme Arletta Krane­veld, une immu­no­phar­ma­co­logue qui étudie l’axe du cerveau à l’Université d’Utrecht aux Pays-​Bas.  « C’est la première [étude] montrant qu’une protéine très, très perti­nente pour la mala­die de Parkin­son est capable d’induire une réponse immu­ni­taire. Il ouvre de nombreuses avenues pour de nouvelles recherches. »

Zasloff lui-​même s’installe dans la clinique, trai­tant les patients atteints de Parkin­son pour consti­pa­tion en utili­sant une version synthé­tique de la squa­la­mine, un stéroïde natu­rel fabri­qué par le requin-​chien. La squa­la­mine, dit Zasloff, entraîne un mouve­ment intes­ti­nal et bloque l’action αS dans les nerfs de la muqueuse intes­ti­nale. L’essai de première phase est mené par Ente­rin, un cabi­net basé à Phila­del­phie en Penn­syl­va­nie, par Zasloff, fondé avec son co-​auteur, la neuro­lo­gie Denise Barbut, aujourd’hui méde­cin hygié­niste d’Enterin. Si le médi­ca­ment réus­sit à inver­ser la consti­pa­tion, les cher­cheurs conclu­ront qu’il a perturbé la fonc­tion de αS dans les nerfs intes­ti­naux. « Ce type d’approche pour­rait égale­ment modi­fier en prin­cipe toute l’histoire natu­relle de la mala­die », dit Zasloff.

Mais David Beck­ham, neuro­vi­ro­lo­giste et méde­cin de l’Université de Denver, est prudent. « Poten­tiel­le­ment, αS joue un rôle dans l’aide aux neurones pour lutter contre les infec­tions » dit-​il. Mais il ajoute que l’étude actuelle ne fait pas assez pour montrer que c’est une cause et non un effet de l’inflammation.

« C’est une première partie d’une nouvelle compré­hen­sion émer­gente de ce que cette molé­cule pour­rait faire », dit Beck­ham. « Et je pense qu’il va éven­tuel­le­ment nous guider dans la bonne direc­tion quant à ce qui se passe mal dans la mala­die de Parkin­son — et poten­tiel­le­ment comment pouvons-​nous l’empêcher ».

Publié dans : DOI : 10.1126 /​ science.aan7025 La biolo­gie, Brain & Beha­vior, Santé
Rédigé par Mere­dith Wadman 27 juin 2017, 16h30
Trans­mis par Martine Delmond

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