La protéine alphasynucléine parasite la maladie de Parkinson — Mais elle peut également protéger notre intestin
Publié le 04 octobre 2017 à 12:11Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°70
Les dommages cérébraux remarquables dans la maladie de Parkinson sont considérés comme le travail d’une protéine parasite qui se propage d’une cellule du cerveau à une cellule du cerveau comme une infection. Maintenant, les chercheurs ont constaté que la forme normale de la protéine α‑synucléine (αS) peut réellement défendre les intestins contre les envahisseurs en marquant les cellules immunitaires clés. « Mais les infections intestinales chroniques pourraient finalement causer la maladie de Parkinson », suggèrent les scientifiques, « si αS migre des nerfs surchargés dans le mur de l’intestin vers le cerveau ».
« L’axe immunitaire intestinal semble être à l’origine d’une explosion de nouvelles idées, et ce travail offre une nouvelle hypothèse exceptionnellement excitante », explique Charles Bevins, un expert en immunité intestinale à l’Université de Californie, Davis, qui n’était pas impliqué dans l’étude.
La fonction normale de αS a longtemps été un mystère. Bien que la protéine soit connue pour s’accumuler dans des touffes toxiques dans le cerveau et les nerfs de la muqueuse dans les patients atteints de la maladie de Parkinson, personne n’a été sûr de ce qu’elle a fait chez les personnes en bonne santé. Notant qu’une région de la molécule αS se comporte de manière similaire à de petites protéines ciblant les microbes qui font partie des défenses immunitaires du corps, Michael Zasloff, un immunologiste du Georgetown University Médical Center à Washington DC, a cherché à savoir si αS, aussi, pourrait aider à repousser les envahisseurs microbiens.
Pour voir si αS jouait effectivement un rôle dans les défenses immunitaires de l’intestin, Zasloff, Ethan Stolzenberg du Centre des sciences de la santé de l’Université de l’Oklahoma à Oklahoma City, et leurs collègues ont passé 9 ans à collecter et à analyser les biopsies du duodénum – la première partie de la L’intestin où les nerfs produisent normalement très peu d’αS – de 42 enfants susceptibles d’avoir une maladie de Parkinson. (Les premiers stades de la maladie n’apparaissent presque jamais avant l’âge adulte.) Les enfants souffraient de douleurs abdominales, de diarrhée, de vomissements et d’autres symptômes gastro-intestinaux, ainsi que de l’inflammation intestinale visible sous un microscope. Les scientifiques ont constaté que la protéine αS était effectivement présente dans les nerfs de l’intestin enflammé — et plus le tissu était intensément enflammé, plus l’équipe en a trouvé.
Mais l’αS était-elle une cause ou un effet de l’inflammation ? Pour les découvrir, les chercheurs se sont tournés vers des biopsies de 14 enfants et de deux adultes qui ont reçu des transplantations intestinales et ont ensuite développé des infections par le norovirus, un pathogène intestinal commun. La plupart du temps, la protéine αS était très évidente lors de l’infection. Dans quatre des neuf patients – dont les intestins ont été biopsiés avant, pendant et après l’infection – la protéine αS n’est apparue que pendant l’infection, mais pas auparavant. (Zasloff conjecture que les cinq patients qui ont montré une production de αS avant l’infection le faisaient en réponse à une autre infection virale préexistante).
Ensuite, les scientifiques ont demandé si la protéine αS agissait comme un aimant pour les cellules inflammatoires, qui constituent une partie clé d’une réponse immunitaire normale. Dans les expériences sur les plats de laboratoire, ils ont constaté que αS, que ce soit dans sa conformation normale ou dans les agrégats mal repliés trouvés dans la maladie de Parkinson, avait attiré puissamment les globules blancs qui sont présents dans l’inflammation aiguë et chronique. Ils ont également découvert que les deux formes de cellules dendritiques activées par αS, qui conduisent à une immunité durable en présentant des morceaux d’envahisseurs étrangers aux lymphocytes – les globules blancs qui se souviennent d’intrus microbiens spécifiques et qui réagissent en force aux invasions ultérieures. Après avoir exposé les cellules dendritiques immatures à αS pendant 48 heures, l’équipe a découvert que plus il a de αS plus les cellules dendritiques étaient activées. Ensemble, les données suggèrent que la production de αS par les nerfs dans la paroi intestinale est la cause – et pas l’effet – de l’inflammation des tissus, les auteurs écrivent aujourd’hui dans Journal of Innate Immunity : « Cette découverte nous montre que le système nerveux [intestinal] peut jouer un rôle clé dans la santé et la maladie », dit Zasloff.
Les auteurs notent que les personnes ayant des copies multiples du gène qui dirigent la production de αS développent inévitablement la maladie de Parkinson – en substance, la production de la protéine accable la capacité du corps à la dégager, et elle forme les agrégats toxiques qui causent la maladie de Parkinson. Ils écrivent également que les infections intestinales aiguës ou chroniques répétées pourraient produire « une augmentation comparable » dans αS.
Les résultats du document sont « passionnants », affirme Arletta Kraneveld, une immunopharmacologue qui étudie l’axe du cerveau à l’Université d’Utrecht aux Pays-Bas. « C’est la première [étude] montrant qu’une protéine très, très pertinente pour la maladie de Parkinson est capable d’induire une réponse immunitaire. Il ouvre de nombreuses avenues pour de nouvelles recherches. »
Zasloff lui-même s’installe dans la clinique, traitant les patients atteints de Parkinson pour constipation en utilisant une version synthétique de la squalamine, un stéroïde naturel fabriqué par le requin-chien. La squalamine, dit Zasloff, entraîne un mouvement intestinal et bloque l’action αS dans les nerfs de la muqueuse intestinale. L’essai de première phase est mené par Enterin, un cabinet basé à Philadelphie en Pennsylvanie, par Zasloff, fondé avec son co-auteur, la neurologie Denise Barbut, aujourd’hui médecin hygiéniste d’Enterin. Si le médicament réussit à inverser la constipation, les chercheurs concluront qu’il a perturbé la fonction de αS dans les nerfs intestinaux. « Ce type d’approche pourrait également modifier en principe toute l’histoire naturelle de la maladie », dit Zasloff.
Mais David Beckham, neurovirologiste et médecin de l’Université de Denver, est prudent. « Potentiellement, αS joue un rôle dans l’aide aux neurones pour lutter contre les infections » dit-il. Mais il ajoute que l’étude actuelle ne fait pas assez pour montrer que c’est une cause et non un effet de l’inflammation.
« C’est une première partie d’une nouvelle compréhension émergente de ce que cette molécule pourrait faire », dit Beckham. « Et je pense qu’il va éventuellement nous guider dans la bonne direction quant à ce qui se passe mal dans la maladie de Parkinson — et potentiellement comment pouvons-nous l’empêcher ».
Publié dans : DOI : 10.1126 / science.aan7025 La biologie, Brain & Behavior, Santé
Rédigé par Meredith Wadman 27 juin 2017, 16h30
Transmis par Martine Delmond
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