Ne pas être qu'un "patient" ...

La thérapie génique : méthodologie dans le service du Dr. Palfi

Publié le 29 mars 2014 à 09:27

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°56

Que signi­fie cette expression ? 
La théra­pie génique est une stra­té­gie de trai­te­ment de mala­die consis­tant à faire péné­trer des gènes (ou pièces neuves) dans les cellules ou les tissus d’un indi­vidu porteur de gènes défectueux(ou pièces alté­rées) au moyen de « virus domes­ti­qués », pour trai­ter une mala­die. Presque comme un méca­ni­cien qui ouvri­rait un capot pour rempla­cer une pièce cassée. 

Plus simple­ment : Prenons l’exemple d’un postier qui doit dépo­ser un petit colis de pièces de rechange chez un méca­ni­cien et qui trouve les grilles du domaine fermées. Il est trop gros pour pouvoir se faufi­ler, mais s’avise d’un enfant qui passe. Celui-​ci est suffi­sam­ment mince : il lui donne le paquet et lui indique où aller le dépo­ser. La pièce de rechange est bien arri­vée et le moteur sera réparé.

On se sert de la capa­cité d’un virus à péné­trer à l’in­té­rieur d’une cellule pour lui «  coller  » et faire trans­por­ter une pièce de rempla­ce­ment d’une pièce défec­tueuse à l’in­té­rieur de la cellule, ce qui fait de nouveau fonc­tion­ner la cellule ou le groupe cellu­laire de manière normale.

Quelle sont les signes de la mala­die de Parkinson ? 
Les trois prin­ci­paux symp­tômes de la mala­die de Parkin­son sont : 

  • le trem­ble­ment de repos, le plus facile à voir sur les mains
  • la bradykinésie/​ akiné­sie : troubles du mouve­ment, ralenti ou absent
  • Troubles du tonus, la rigi­dité, ou main­tien du muscle et du sque­lette dans une posi­tion presque figée.

Les autres signes :

  • syndrome dépres­sif : il est présent chez 40 à 50 % des patients et peut être un signe d’en­trée dans la mala­die. Il peut être inter­prété à tort, par l’en­tou­rage, comme un manque de volon­ta­risme et de comba­ti­vité face à la maladie.
  • insta­bi­lité postu­rale : L’équi­libre et la marche sont régu­lés par des réflexes dits de posture. Ces mouve­ments invo­lon­taires pertur­bés se mani­festent par des troubles de l’équi­libre pouvant entraî­ner des chutes. Il s’agit géné­ra­le­ment d’une mani­fes­ta­tion tardive.
  • hyper­su­da­tion
  • trouble de la masti­ca­tion et de la déglutition
  • hypo­ten­sion ortho­sta­tique : étour­dis­se­ment au passage en posi­tion debout
  • consti­pa­tion
  • besoin impé­rieux d’uriner
  • troubles du sommeil (diffi­culté d’en­dor­mis­se­ment, réveils nocturnes, temps de sommeil abrégé)
  • brady­phré­nie : ralen­tis­se­ment d’idéa­tion. La personne semble diffi­ci­le­ment comprendre ou s’ex­pri­mer. Puis vient la confu­sion mentale et même la démence.

Trai­te­ment :

  1. Le plus ancien : la L‑dopa, incon­vé­nient majeur, l’ef­fet du médi­ca­ment dimi­nue avec le temps
  2. Un nouveau trai­te­ment par le biais d’une théra­pie génique, est actuel­le­ment en cours d’ex­pé­ri­men­ta­tion chez l’homme. Cet essai découle des résul­tats encou­ra­geants d’études préli­mi­naires menées chez le primate (singes). Ceux-​ci sont présen­tés, mercredi 14 octobre 2010, sur le site de la revue Science Trans­la­tio­nal Medi­cine par l’équipe du profes­seur Stéphane Palfi (CNRS/​CEA, hôpi­tal Henri-​Mondor, Créteil) asso­ciée à des cher­cheurs de la société de biotech­no­lo­gie britan­nique Oxford Medica.

Deuxième affec­tion neuro­dé­gé­né­ra­tive la plus fréquente après la mala­die d’Alz­hei­mer, la mala­die de Parkin­son (qui touche 100 000 personnes en France) se traduit par des troubles moteurs de sévé­rité crois­sante, avec des trem­ble­ments, une rigi­dité des membres et une dimi­nu­tion des déplacements.

Elle résulte d’une dégé­né­res­cence des neurones céré­braux qui produisent la dopa­mine, neuro­trans­met­teur indis­pen­sable au contrôle des mouve­ments. L’ad­mi­nis­tra­tion d’un trai­te­ment par la L‑dopa, un précur­seur de la dopa­mine, pour combler ce défi­cit, tout comme la greffe de neurones d’embryons, ne donnent pas des résul­tats suffi­sam­ment bons sur le long terme.

Une équipe améri­caine, asso­ciée à la société Genzyme, a déjà testé sur l’homme une théra­pie génique utili­sant un virus comme vecteur d’un seul gène, avec une effi­ca­cité qui reste à confir­mer. Pas d’ef­fets indésirables.
D’où l’idée de Stéphane Palfi et de ses colla­bo­ra­teurs d’uti­li­ser un vecteur viral pour faire s’ex­pri­mer dans le cerveau non pas un, mais trois gènes permet­tant d’as­su­rer la produc­tion de dopa­mine de manière conti­nue. « Au cours d’un essai chez le primate avec un groupe contrôle, nous avons démon­tré que ce concept pouvait marcher. Nous utili­sons comme vecteur un virus d’ori­gine équine, capable de trans­por­ter les trois gènes et nous l’in­jec­tons dans le stria­tum », explique Stéphane Palfi. Le stria­tum est la région du cerveau où la dopa­mine manque le plus au cours de la mala­die de Parkin­son. Les cher­cheurs ont utilisé comme modèles des macaques qui déve­loppent la mala­die de Parkin­son, après admi­nis­tra­tion d’une toxine, et qui souffrent des mêmes effets indé­si­rables obser­vés lors du trai­te­ment par la L‑dopa (anoma­lies du mouve­ment) chez l’homme.

« Les primates récu­pé­raient dès la deuxième semaine après la théra­pie génique, et nous avons véri­fié que ce bon résul­tat était conservé avec un recul de 44 mois, avec en parti­cu­lier l’ab­sence des effets indé­si­rables de la L‑dopa », indique Stéphane Palfi. Les trois gènes permettent à la fois la produc­tion de dopa­mine et la conver­sion de la L‑dopa en dopa­mine, précise le cher­cheur. « Leur produc­tion de dopa­mine repré­sente 50 % de la produc­tion normale. Dans la mala­die de Parkin­son, les symp­tômes appa­raissent lorsque 70 % des neurones produi­sant de la dopa­mine sont détruits », remarque Stéphane Palfi.

Toujours asso­ciée à Oxford Medica, l’équipe a obtenu des auto­ri­tés le feu vert pour procé­der à un essai clinique. Un premier patient a été opéré en mars 2008. Cinq autres ont suivi, toujours avec les mêmes résul­tats en termes de tolé­rance de la théra­pie. Les premières obser­va­tions, non publiées à ce jour, montrent une amélio­ra­tion des symp­tômes, mais un nouvel essai, dit de phase 2, permet­tra d’éva­luer l’ef­fi­ca­cité de ce trai­te­ment chez l’homme. 

(Source théra­pie génique : Paul Benki­moun lemonde.fr
Trans­mis par Domi­nique Bonne

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