Ne pas être qu'un "patient" ...

Maladie de Parkinson, le coupable est démasqué : l’a‑synucléine

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°56

Injec­tée en petites quan­ti­tés dans le cerveau d’ani­maux, la forme « malade » d’une protéine nommée a‑synucléine déclenche à elle seule la neuro­dé­gé­né­res­cence asso­ciée à la Mala­die de Parkin­son. C’est ce que viennent de démon­trer des cher­cheurs de l’IN­SERM. Voilà une piste, une vraie, pour lutter contre la M.P. Des cher­cheurs de l’Ins­ti­tut des mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives de Bordeaux, en colla­bo­ra­tion avec des équipes espa­gnoles, viennent de montrer qu’une protéine présente sous la forme d’agré­gats dans le cerveau des malades est capable, à elle seule, de déclen­cher et de propa­ger la patho­lo­gie neuro­dé­gé­né­ra­tive chez l’animal.

Cette protéine, l’a-​synucléine, est natu­rel­le­ment présente chez les sujets sains, mais pas sous sa forme agré­gée. Elle était déjà soup­çon­née de jouer un rôle impor­tant dans la mala­die de Parkin­son pour deux raisons : 

  • On la retrouve en grande quan­tité, sous la forme agré­gée, dans des amas protéiques typiques de la patho­lo­gie (corps de Loewy)
  • Dans les formes fami­liales de la mala­die, le gène muté est celui codant pour cette protéine. Par ailleurs, plusieurs études ont montré que l’a-​synucléine agré­gée est toxique pour les neurones, aussi bien in vitro qu’in vivo.
  • De la protéine à la maladie 
    Dans le cadre de cette nouvelle étude, les cher­cheurs ont tout d’abord prélevé de l’a-​synucléine dans le cerveau de patients décé­dés qui avaient donné leurs corps à la science. Les protéines obte­nues ont été puri­fiées puis injec­tées dans le cerveau de souris et de macaque, au niveau du stria­tum (la région siège de la mala­die de Parkinson).

    Les résul­tats sont éloquents : après quatre mois chez les souris et neuf mois chez les singes, les cher­cheurs ont observé une dégé­né­res­cence des neurones dopa­mi­ner­giques, typique de la mala­die de Parkin­son. Cette neuro­dé­gé­né­res­cence n’a fait que progres­ser au cours du suivi. Quatorze mois après l’in­jec­tion, l’étude du cerveau des animaux a montré que leurs propres protéines a‑synucléine s’étaient agré­gées entre elles et que ces agré­gats s’étaient propa­gés dans les aires céré­brales distantes du stria­tum. « En injec­tant dans le cerveau de ces animaux de petites quan­ti­tés de protéines humaines malades (de l’ordre du picto­gramme), nous avons déclen­ché la Mala­die de Parkin­son. C’est la preuve que cette protéine est bien le respon­sable de la patho­lo­gie », estime Benja­min Dehay, co-​auteur des travaux. « En outre, nous avons montré qu’elle agit selon un méca­nisme de type prion, tel que celui impli­qué dans la mala­die de Creutz­feld Jacob : la protéine malade admi­nis­trée induit un chan­ge­ment de confor­ma­tion des protéines a‑synucléine de l’hôte et le phéno­mène se propage de neurones en neurones, entraî­nant des dysfonc­tion­ne­ments puis la dégé­né­res­cence des cellules », écrit-​il.

    Des cibles thérapeutiques
    Reste à véri­fier que ces résul­tats sont bien trans­po­sables à l’homme. Néan­moins, de nombreux espoirs théra­peu­tiques découlent de ces travaux. « Nous pouvons suppo­ser qu’en bloquant l’agré­ga­tion de cette protéine, ou en augmen­tant sa dégra­da­tion, nous pour­rons préve­nir la mala­die », estime le cher­cheur. « Néan­moins, il faudra inter­ve­nir très en amont, avant que les agré­gats ne gagnent diffé­rentes aires céré­brales et ne soient trop diffus », explique B. Dehay.

    Les cher­cheurs disposent déjà de quelques pistes pour iden­ti­fier des cibles théra­peu­tiques permet­tant d’y parve­nir : « Un anti­corps anti-​a-​synucléine est actuel­le­ment à l’étude. Par ailleurs les données dont nous dispo­sons nous permettent de suppo­ser que l’agré­ga­tion de la protéine se déroule comme celle d’un prion. Cela devrait faci­li­ter l’iden­ti­fi­ca­tion des carac­té­ris­tiques molé­cu­laires de ce phéno­mène, » illustre-​t-​il. « Nous rentrons dans une phase extrê­me­ment active pour décou­vrir des trai­te­ment qui s’at­taquent enfin aux méca­nismes de la mala­die, et non plus seule­ment à ses symp­tômes », conclut le chercheur. 

    Note :
    Unité 5293 Inserm/​Cnrs, Insti­tut des mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives (IMN), Univer­sité Victor Sega­len, Bordeaux. 

    Article relevé dans Actua­li­tés INSERM de Décembre2013
    Trans­mis par Soize Vignon

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