Ne pas être qu'un "patient" ...

Développement d’un nouveau modèle d’étude de la maladie de Parkinson : le rat transgénique alpha-​synucléine.

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°34 – septembre 2008

La mala­die de Parkin­son est une mala­die neuro­dé­gé­né­ra­tive carac­té­ri­sée par la perte massive et progres­sive des neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire pars compacta. Les méca­nismes de la mala­die sont encore mécon­nus. Cepen­dant, dans la majo­rité des cas, la patho­lo­gie est due à une combi­nai­son de facteurs envi­ron­ne­men­taux et une suscep­ti­bi­lité géné­tique. Dans 10% des cas, la mala­die de Parkin­son est héré­di­taire. Une dizaine de gènes ont été décou­verts comme étant asso­ciés à la patho­lo­gie. Ainsi le gène codant l’alpha-synucléine a été le premier à être asso­cié à la mala­die de Parkin­son. Ce gène présente des muta­tions respon­sables d’une forme domi­nante de la mala­die de Parkin­son et il existe 3 muta­tions de ce gène.

Au labo­ra­toire, nous avons déve­loppé un nouveau modèle animal, un rat trans­gé­nique expri­mant le gène humain de l’alpha-synucléine double­ment mutée. Chez notre rat, ce gène humain a été placé sous le contrôle du promo­teur de l’enzyme de synthèse de la dopa­mine, la tyro­sine hydroxy­lase. Ainsi nous espé­rons que notre rat déve­loppe progres­si­ve­ment les carac­té­ris­tiques de la mala­die de Parkin­son. Nous souhai­tons que notre rat exprime l’alpha-synucléine humaine mutée dans les struc­tures dopa­mi­ner­giques du cerveau telles que la substance noire, mais aussi qu’il présente les diffé­rents symp­tômes (moteurs, olfac­tifs, diges­tifs,…) de la patho­lo­gie.

Au cours de ma première année de thèse, j’ai pu montrer l’expression de l’alpha-synucléine humaine double­ment mutée dans diffé­rentes struc­tures du cerveau (la substance noire, les bulbes olfac­tifs et le locus coeru­leus) de rats trans­gé­niques. Nos rats présentent une co-​localisation de l’alpha-synucléine humaine et de la tyro­sine hydroxy­lase de rat. Nous avons aussi mis au point un test olfac­tif basé sur la percep­tion d’une odeur attrac­tive pour le rat (le lait de noix de coco) afin de mettre en évidence un trouble de l’olfaction chez les rats trans­gé­niques.

Durant ma seconde année de thèse, j’ai conti­nué à carac­té­ri­ser notre modèle. J’ai testé le compor­te­ment de 5 rats trans­gé­niques et 5 rats témoins tous les mois. Diffé­rents tests compor­te­men­taux sont ainsi réali­sés. Il y a tout d’abord des tests moteurs. Le rota­rod consiste à faire tour­ner les rats sur un axe à vitesse constante ou accé­lé­rée pour tester la coor­di­na­tion motrice des rats. Le step­ping test consiste à tirer le rat par le train arrière sur une moquette et à comp­ter le nombre de réta­blis­se­ments postu­raux des pattes anté­rieures pour analy­ser l’initiation des mouve­ments. Nous avons aussi mis au point au labo­ra­toire un test d’entrée dans la cage. Pour ce test, nous appre­nons aux rats lorsqu’ils sont jeunes à rentrer dans leur cage. Ensuite nous chro­no­mé­trons le temps dont ils ont besoin pour réali­ser ce test. Nous réali­sons des tests neuro­lo­giques pour analy­ser les réflexes des rats.

L’analyse de tous ces tests a montré que nos rats trans­gé­niques présentent des troubles moteurs à partir de 20 mois. En effet, dans le test d’entrée dans la cage, les rats trans­gé­niques ont besoin de signi­fi­ca­ti­ve­ment plus de temps que les rats témoins à partir de 20 mois (Fig.1). De même, dans les tests neuro­lo­giques, les rats trans­gé­niques sont moins réac­tifs que les rats témoins à partir de 20 mois.


Fig 1 : Test d’entrée dans la cage. Les carrés bleus corres­pondent aux rats trans­gé­niques et les triangles noirs aux rats témoins.

Ces résul­tats sont encou­ra­geants et nous confortent dans l’hypothèse que notre rat est un bon modèle pré-​clinique de la mala­die de Parkin­son.

Par ailleurs, lorsque les rats ont atteint 25 mois, ils sont sacri­fiés pour que leur cerveau soit analysé. Les premiers résul­tats de cette étude immuno-​histologique ont montré une plus forte expres­sion de l’alpha-synucléine humaine double­ment muté au niveau de la substance noire en compa­rai­son avec des rats trans­gé­niques plus jeunes. J’ai ainsi pu obser­ver des agré­gats d’alpha-synucléine dans des neurones de la substance noire des rats trans­gé­niques
(Fig 2 :Agré­gats d’α-syn).

Un marquage à la thio­fla­vine a aussi permis de mettre en évidence la présence d’agrégats protéiques (Fig3) au niveau des bulbes olfac­tifs de rats âgés de 20 mois. Il me faut confir­mer ces résul­tats chez les rats de 25 mois et au niveau de la substance noire.


Fig. 3 : Marquage des agré­gat protéiques dans les neurones des bulbes olfac­tifs d’un rat tran­gé­nique

J’ai pour­suivi l’analyse de la fonc­tion olfac­tive des rats grâce au test de la noix de coco. Nous avons augmenté le nombre de rats testés pour obte­nir des résul­tats signi­fi­ca­tifs. Nous avons testé les rats de 2 à 25 mois. Ainsi nous avons pu montrer que les rats trans­gé­niques présentent un trouble de la fonc­tion olfac­tive à partir de l’âge de 6 mois (Fig4). Ce symp­tôme se pour­suit jusqu’à 25 mois.

<small>Fig. 4</small>

Fig. 4

Le trouble de l’olfaction est l’un des symp­tômes précoces de la mala­die de Parkin­son. Notre modèle présente plusieurs carac­té­ris­tiques de stades précoces de la patho­lo­gie. L’appareil diges­tif des rats du groupe sacri­fiés à 25 mois est étudié par l’équipe INSERM U913 diri­gée par M. Neun­list afin qu’ils analysent l’expression de l’alpha-synucléine au niveau du tube diges­tif. En effet, les troubles diges­tifs sont aussi l’un des symp­tômes précoces de la mala­die de Parkin­son.

La mala­die de Parkin­son étant toujours incu­rable, le déve­lop­pe­ment d’un modèle pré-​clinique de la patho­lo­gie semble très inté­res­sant. En paral­lèle de la recherche de nouvelles stra­té­gies théra­peu­tiques, la recherche de marqueurs précoces de la mala­die pour­rait aider au diag­nos­tic et à la prise en charge rapide des malades.

Rédigé par Cécile BOYER
INSERM U 643
Cécile BOYER est invi­tée, du 15 au 19 novembre 2008, à présen­ter ses travaux au 38ème Congrès de la Society for Neuros­cience qui se tien­dra à Washing­ton — États-​Unis.
Nous rappe­lons que cette jeune cher­cheuse est subven­tion­née par « CECAP Recherche ».

Jacque­line GEFARD-​LE BIDEAU

11 Commentaires Cliquer ici pour laisser un commentaire

  1. MI COMENTARIO ES SOBRE LA NICOTINA TENGO UN PARKINSON PLUS DE HACE 5 AÑOS Y HACE DOS AÑOS QUE ME DESESPERE POR LO MAL QUE ME ENCONTRABA Y RECHAZANO CASI TODOS LOS MEDICAMENTOS .GRACIAS AL GRAN DR. VILLAFAÑE,DR ARGENTINO QUE TRABAJA EN PARIS EN EL HOSPITAL HENRRY MONDOR EL CUAL ME TRATO HACE DOS AÑOS. LA POCA MEDICACION QUE ACEP­tABA NO ME LLEGABA A LAS HORAS DE CADA TOMA Y CAMINABA CADA VEZ MENOS , PUES BIEN, LAS CRISIS DE AGARROTAMIENTOS MUSCULARES HAN DISMINUIDO Y MI CALIDAT DE VIDA HA MEJORADO MUCHO CON LOS PARCHES DE NICOTINA QUE EL DR. ME ESTA TRATNDO .ANIMO A TODOS AQUELLOS QUE PADEZCAN ESTA ENFERMEDAD A TRATARSE CON ELLA, CON LA ESPERANZA DE QUE ALGUN DIA NO MUY LEJANO TENGAMOS UNA CURA PARA ESTA MALNACIDA ENFERMEDAD .SALUDOS .,

    CRISTINA CASANOVAS.

    Commentaire par casanovas — 29 juillet 2012 #

  2. Bonjour,

    comme pour toute mala­die grave, il existe une asso­cia­tion suscep­tible peut-​être de vous aider vous et votre proche. http://www.ars.asso.fr/
    Vous trou­ve­rez sûre­ment des réponses sur ce site.
    Bien cordia­le­ment

    Commentaire par Marie-Paule Subarroque — 23 octobre 2011 #

  3. slt j’ai qui est atteint d’une scle­rose late­rale amyo­tro­phique et j ne sais pas s’il ya de trai­te­ment ou non ; moi je suis tuni­sienne

    Commentaire par amel — 21 octobre 2011 #

  4. Bonjour — il y a des neuro­logues au Maroc — vous pouvez vous rensei­gner auprès de l’Association du Sud Maroc que vous trou­ve­rez sur inter­net. Il faut que votre maman voit un neuro­logue qui seul peut lui indi­quer un trai­te­ment conve­nant à son état — chaque cas est diffé­rent et seul le neuro­logue peut en juger — bien amica­le­ment — E.Six

    Commentaire par GP29 — 30 septembre 2010 #

  5. salut c est la premiere fois que je vie une mala­die pareil avec ma chere mere (parkin­son) JE VEUX SAVOIR S IL Y A UN CENTRE DE LA REGIEN DE FEZ POUR LA FAIRE SOIGNEE MERCI

    je veux savoir le medi­ca­ment modo­par il donne des resu­leta vite ou pas

    Commentaire par Bouchra — 28 septembre 2010 #

  6. bonjour — j’ai trouvé l’adresse d’une Asso­cia­tion au Maroc -
    Par leur inter­mé­diaire vous pour­rez savoir s’il existe une Asso­cia­tion plus près de chez vous. : Asso­cia­tion Sud Maroc Parkin­son — 37 ksour Rt de casa Marra­kech -
    télé­phone 024 30 23 64 -
    cour­riel : sudmarocparkinson@yahoo.fr -
    Cette Asso­cia­tion a été créée le 18 octobre 2005-
    bien amica­le­ment — E.Six

    Commentaire par GP29 — 9 mars 2010 #

  7. j’ai bien recu votre cour­rier je vous remer­cie énor­mé­ment pour votre atten­tion, maleu­reu­se­ment il n y pas d’association ici au maroc, j’aimerai bien si vous pouvez m’envoyer quelques adresses des parkin­so­niens qui vous ecrivent du maroc comme ça on pour­rait faire un petit groupe entre nous, et merci encore une fois pour votre atten­tion.

    Commentaire par Mme boussoni — 7 mars 2010 #

  8. bonjour — il est bien diffi­cile de vivre avec la mala­die de Parkin­son, avec d’autres mala­dies aussi, évidem­ment, mais la mala­die de Parkin­son est telle­ment impré­vi­sible, avec tant d’états diffé­rents sur une même jour­née. Ce qui est certain, c’est que pour y faire face il faut bien la connaître. Faites le possible pour prendre contact avec une Asso­cia­tion. Vous y trou­ve­rez de la docu­men­ta­tion, vous y rencon­tre­rez des personnes ayant les mêmes problèmes que les vôtres. Elles vous diront comment elles y font face et vous trou­ve­rez aussi une amitié qui vous aidera beau­coup. Dans l’immédiat, faites moi connaître votre adresse postale, par message au gp29@altern.org- je pour­rai sans doute vous donner des adresses — bien amica­le­ment -E. Six

    Commentaire par GP29 — 24 février 2010 #

  9. j’ai eu la MP depuis 2004, je prend modo­par avec trivas­tal, quand je me réveille le matin je me sens normal meme avec le trem­ble­ment je peux bouger et prepa­rer mon petit dejeu­ner mais à peine que je prend mon trai­te­ment après une heure ou une heure et demi je me sens fati­guée et ettouffé le coeur séré j’ai n’es pas le morale de faire n importe quoi mon neuro­logue m’ a donné des anti­de­pres­seurs sans résul­tant je souffre beau­coup aidez moi et merci d’avance.

    Commentaire par boussoni — 24 février 2010 #

  10. Madame Géfard m’a fait suivre votre commen­taire. Je suppose que vous parlez du modèle de rat trans­gé­nique alpha-​synucléine que nous étudions au labo­ra­toire. Nous sommes dans une phase de carac­té­ri­sa­tion de ce modèle et je suis actuel­le­ment en pleine analyse de la perte cellu­laire au niveau de la voie nigro-​striée. Les premiers cerveaux étudiés semblent montrer une dimi­nu­tion légère des affé­rences dopa­mi­ner­giques au niveau du stria­tum. Cepen­dant ces résul­tats sont à confir­mer par l’étude d’un grand nombre de cerveaux.
    Si vous avez besoin de plus de rensei­gne­ments n’hésitez pas à les deman­der. Cordia­le­ment — Cécile Boyer

    Commentaire par GP29 — 19 mars 2009 #

  11. Je découvre en ce moment la mala­die de Parkin­son, et je suis les recherches actuelles. Ce modèle est très inté­res­sant compa­ra­ti­ve­ment à l’introduction de 6 OHDA, j’aimerai toute­fois poser une petite ques­tion :

    Avez vous observé une diffé­rence d’affectation des voix directe et indi­recte de la substances noire au stria­tum ?

    En tout cas merci beau­coup pour cet échan­tillon de recherche. Bon courage pour la suite !

    Commentaire par Marcellin — 2 mars 2009 #

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