Groupe Parkinson 29

Quels traitements médicamenteux pour nos malades parkinsoniens ?

Publié le 17 janvier 2008 à 10:05

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°31 –décembre 2007
Rédigé par De la FOURNIERE F, GICQUEAU M, DEHORNE M,

C’est au moment où les médias nous inondent d’une infor­ma­tion anti­ci­pée, à savoir la promo­tion prochaine d’un patch anti­par­kin­so­nien auréolé d’une auto­ri­sa­tion de mise sur le marché euro­péenne que Madame DEHORNE me demande d’es­sayer d’écrire une modeste synthèse sur les rapports entre la théra­peu­tique anti-​parkinsonienne et le stress oxydant…
Vaste gageure

1) Moyens théra­peu­tiques à la phase initiale de la mala­die de Parkinson :
Il n’existe actuel­le­ment aucun trai­te­ment cura­tif de la mala­die de Parkin­son idio­pa­thique. Depuis 30 ans, les trai­te­ments dopa­mi­ner­giques ont trans­formé, il faut le dire, au moins à ce stade, la prise en soins de nos patients avec comme réfé­rence la L DOPA. Nous parle­rons ici surtout de cette famille puis­qu’il s’agit de la pierre angu­laire (1) des trai­te­ments symp­to­ma­tiques antiparkinsoniens.

En dehors de la forme stan­dard (LEVODOPA ou CARBIDOPA) sont appa­rues des formes à libé­ra­tion prolon­gée puis des formes disper­sibles. La réponse à la L DOPA par la preuve de son effi­ca­cité fait partie de la triade symp­to­ma­tique de la mala­die de Parkin­son idio­pa­thique ; elle consti­tue donc un critère de diag­nos­tic posi­tif et a démon­tré son effi­ca­cité à réduire la morta­lité. Cepen­dant des compli­ca­tions motrices (1) à type de fluc­tua­tions motrices et de dyski­né­sies appa­raissent très fréquem­ment dans 86 % des cas après la période de « lune de miel ». C’est pour­quoi chez le sujet jeune on privi­lé­giera les agonistes dopa­mi­ner­giques le plus long­temps possible avant le recours à la dopa­thé­ra­pie. Ces médi­ca­ments sont moins neuro­toxiques que la L DOPA en théo­rie et peuvent donc diffé­rer l’heure de la L DOPA pendant envi­ron 3 à 5 ans (12ème congrès inter­na­tio­nal de la mala­die de Parkinson).
Néan­moins chez le sujet jeune (1), la poso­lo­gie de L DOPA devra rester la plus faible possible initialement.

Chez le sujet âgé de plus de 65 ans (2), la règle est avant tout d’être le plus effi­cace possible pour lever la gêne fonc­tion­nelle et on préfé­rera pour ces raisons la L DOPA d’emblée en monothérapie.

2) Théra­peu­tiques médi­ca­men­teuses à la phase évoluée de la mala­die de Parkinson :
Il s’agit d’en­vi­sa­ger prin­ci­pa­le­ment le problème des fluc­tua­tions motrices ou dyski­né­sies inva­li­dantes comme nous l’avons vu en 1ère partie. En effet la capa­cité de stockage de la DOPAMINE dans les neurones pré-​synaptiques va dimi­nuer au fur et à mesure de la mala­die (3). Il est possible alors d’ad­joindre à la L DOPA d’autres trai­te­ments, un agoniste dopa­mi­ner­gique s’il n’a pas été utilisé, de l’APO­MOR­PHINE sous-​cutanée, un inhi­bi­teur de la COMT s’il n’a pas été utilisé plus tôt là aussi. En se recen­trant sur l’uti­li­sa­tion de la seule L DOPA, notre impres­sion clinique (4 et 5) est que les clini­ciens ayant effec­tué un sous-​dosage médi­ca­men­teux inef­fi­cace, recom­mandé d’ailleurs au début de la mala­die, peuvent être tentés par un sur-​dosage, entraî­nant par l’ef­fet inverse des mouve­ments invo­lon­taires. En parti­cu­lier chez les malades dont la mala­die a débuté avant 50 ans, il est diffi­cile d’im­po­ser un léger sous-​dosage car ces patients sont encore en acti­vité profes­sion­nelle (6).

Toujours est-​il que si la recherche d’une dose mini­male effi­cace a été effec­tuée au stade précoce, avec une poso­lo­gie de 300 à 500 mg (7) par jour de L DOPA, on peut éviter ces dyski­né­sies qui appa­raissent parti­cu­liè­re­ment quand il existe des pics plas­ma­tiques en LEVO DOPA (8). Si l’on conti­nue dans l’évo­lu­tion de la mala­die, nous avons prouvé (4) que pour une durée de mala­die supé­rieure à 9 ans, avec poso­lo­gie de plus en plus élevée de plus 875 mg par jour de L DOPA, le taux d’en­zymes détoxi­fiantes (GLUTATHION PEROXYDASE PLAQUETTAIRE) devient signi­fi­ca­ti­ve­ment abaissé. L’âge seul n’est pas une variable expli­ca­tive (4) quant à ces dimi­nu­tions de l’en­zyme consi­dé­rée, sorte « d’éboueur » de radi­caux libres.

Il existe en effet de nombreux argu­ments en faveur d’un effet toxique de la L DOPA, favo­ri­sant la mala­die de Parkin­son. La L DOPA accroî­trait le stress oxydant lui même éven­tuel­le­ment causal de la mala­die (9).

Au total, le coût socio-​économique de ces dyski­né­sies paraît très impor­tant (10).
Dans l’ave­nir le choix d’autres formes d’ad­mi­nis­tra­tion de la L DOPA devra non seule­ment « amélio­rer la bio-​disponibilité et la phar­ma­co­ci­né­tique de ce médi­ca­ment mais faci­li­ter le respect de la pres­crip­tion. Par le contrôle des concen­tra­tions plas­ma­tiques et centrales pour­rait être person­na­li­sée une dopa­thé­ra­pie spéci­fique des parkin­so­niens qui connaissent des fluc­tua­tions » (11).

Cette dimen­sion chro­no­bio­lo­gique est égale­ment indi­quée par d’autres auteurs (12).

A titre d’illus­tra­tion sur un cas, non géné­ra­li­sable donc, nous rappor­tons en histo­gramme cette histoire singu­lière : chute brutale de la dopa­mine circu­lante (cf. graphique ci-​dessous) dès augmen­ta­tion poso­lo­gique modé­rée (62,5 mg de L DOPA en plus) en deux temps (au bout d’un puis de deux ans) de la L DOPA. Il n’y a plus d’éboueur de radi­caux libres effi­cace et le médi­ca­ment n’est plus du tout actif, avec un niveau de poso­lo­gie (et de dosage sanguin) élevés et il n’en­traîne que des effets secondaires.

3) Quelle poso­lo­gie de L DOPA chez nos malades ?
En attente des progrès de la chro­no­bio­lo­gie, seuls des essais théra­peu­tiques pros­pec­tifs rando­mi­sés sur des études longi­tu­di­nales permet­traient d’af­fir­mer avec force le carac­tère aggra­vant de la L DOPA sur le stress oxydant avec para­mètres biolo­giques et paral­lè­le­ment sur les compli­ca­tions motrices de la mala­die. On pour­rait envi­sa­ger des études théra­peu­tiques contrô­lées sur 2 groupes de parkin­so­niens avec des diffé­rences poso­lo­giques en fonc­tion d’âge et de sex-​ratio compa­rables (5). Ceci a été envi­sagé par d’autres que nous (9).

Plus préci­sé­ment pour­quoi ne pas envi­sa­ger 2 poso­lo­gies compa­rées 300 à 500 mg chez le sujet âgé, 400 à 600 chez le jeune ? Paral­lè­le­ment à l’abais­se­ment de GLUTATHION PEROXYDASE a été égale­ment affirmé (5) une baisse de la cysti­né­mie, avec un rapport gluta­mate sur cystine anor­mal chez les parkinsoniens :
Ne s’agit-​il que d’aber­ra­tions nutri­tion­nelles au stade évolué de la maladie ?

Est-​il possible d’en­vi­sa­ger un apport de cystéine acide aminé soufré, compo­sant essen­tiel du GLUTATHION PEROXYDASE, versus groupe contrôle, afin d’af­fir­mer si cette alimen­ta­tion déséqui­li­brée aggrave la mala­die ou non. Il s’agi­rait bien d’une autre étude.

Nous sommes là bien au cœur de toutes les affec­tions neuro­dé­gé­né­ra­tives chro­niques de cause incon­nue : il nous faudra à l’ave­nir pondé­rer les facteurs géné­tiques, envi­ron­ne­men­taux dont nutri­tion­nels et médi­ca­men­teux pour tenter d’op­ti­mi­ser la qualité de vie de nos malades (13)

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BIBLIOGRAPHIE

1‑Conférence de consensus‑3 03 2000-​La mala­die de Parkin­son Rev. Neurol., 2000, 156,9 – 15
2‑Verny M. Quels anti­par­kin­so­niens chez le sujet âgé ? Géria­tries, 2000, 21,17 – 19
3‑Geny C. Les trai­te­ments de la mala­die de Parkin­son, un demi-​siècle de progrès A.I.M.126, 2007,10 – 13
4- F. de la FOURNIERE, B. PLACINES, M. DEHORNE, D. ALBERT, J.F. LAGABRIELLE, P. GRANDET, J.F. DARTIGUES
Dimi­nu­tion de l’ac­ti­vité de la gluta­thion peroxy­dase plaquet­taire chez les sujets âgés présen­tant une mala­die de Parkin­son Rev. Géria­tries. , 2000, 25, 457 – 62
5- De la FOURNIERE F, DEHORNE M, GICQUEAU M, et al
Discus­sion du rôle des acides aminés « neuro­toxiques« dans la mala­die de Parkin­son à propos de 49 patients et 185 témoins. Age § Nutri­tion 2006,17,115 – 119
6 ‑Pollak P. Mala­die de Parkin­son Méde­cine théra­peu­tique, 1996, 2,36 – 38
7‑Olanow CW, Koller CK, An algo­rithm for the mana­ge­ment of Parkin­son’s disease Neuro­logy, 1998,50,1 – 57
8‑Montgomery EB Phar­ma­co­ki­ne­tics and phar­ma­co­dy­na­mics of levo­dopa Neuro­logy, 1992, 42, 17 – 22
9‑Fahn S Is levo­dopa neuro­toxic ? Neuro­logy 1996, 47, S184-195
10-​Maurel F, Lilliu H, Le Pen C. Le coût socio-​économique des dyski­né­sies asso­ciées au trai­te­ment par la L‑Dopa chez des patients atteints de la mala­die de Parkin­son Rev. Neurol. 2001, 157, 507 – 14
11-​Chukwuemeka S Okereke Role of Inte­gra­tive Phar­ma­co­ki­ne­tic and Phar­ma­co­dy­na­mic Opti­mi­za­tion Stra­tegy in the Mana­ge­ment of Parkin­son’s disease patients expe­rien­cing motor fluc­tua­tions with Levo­dopa J Pharm Phar­ma­ceut Sci, 2002, 5, 146 – 161
12-​Bruguerolle B in Chro­no­bio­lo­gie Médi­cale Chro­no­thé­ra­peu­tique – Alain E. REINBERG
Ed ; Med. Sciences Flammarion
13- C. GENY, M. DEHORNE, P ; URBINELLI, C. MANSO, F. De la FOURNIERE, DE BOER A., FA. ALLERT qualité de vie et mala­die de Parkin­son : résul­tat d’une enquête postale Rev Neuro­lo­gie 1999, 15, 34 – 35

2 Commentaires Cliquer ici pour laisser un commentaire

1. bonjour,
   je suis déso­lée de ne pouvoir répondre à votre demande, le trai­te­ment d’un malade ne peut être
   établi que par son neuro­logue — Plus le malade
   est informé sur son mal , mieux il peut dialoguer
   avec son neuro­logue et ainsi permettre à ce dernier
   de lui établir le trai­te­ment qui lui convient le mieux — bien amica­le­ment — E. Six

   Commentaire by Six Emilienne — 16 mai 2008 #

2. Une personne impor­tante de ma famille est atteinte de parkin­son depuis 6 ans. Elle prend main­te­nant 6 granules de Modo­par par jour. Elle aime­rait prendre du gluta­thion, merci de me dire lequel il faut ache­ter, le plus natu­rel possible. Je suis preneuse tout de suite. Trés cordialement

   Commentaire by Trey Paule — 13 mai 2008 #

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