Quels traitements médicamenteux pour nos malades parkinsoniens ?
Publié le 17 janvier 2008 à 10:05Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°31 –décembre 2007
Rédigé par De la FOURNIERE F, GICQUEAU M, DEHORNE M,
C’est au moment où les médias nous inondent d’une information anticipée, à savoir la promotion prochaine d’un patch antiparkinsonien auréolé d’une autorisation de mise sur le marché européenne que Madame DEHORNE me demande d’essayer d’écrire une modeste synthèse sur les rapports entre la thérapeutique anti-parkinsonienne et le stress oxydant…
Vaste gageure
1) Moyens thérapeutiques à la phase initiale de la maladie de Parkinson :
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de la maladie de Parkinson idiopathique. Depuis 30 ans, les traitements dopaminergiques ont transformé, il faut le dire, au moins à ce stade, la prise en soins de nos patients avec comme référence la L DOPA. Nous parlerons ici surtout de cette famille puisqu’il s’agit de la pierre angulaire (1) des traitements symptomatiques antiparkinsoniens.
En dehors de la forme standard (LEVODOPA ou CARBIDOPA) sont apparues des formes à libération prolongée puis des formes dispersibles. La réponse à la L DOPA par la preuve de son efficacité fait partie de la triade symptomatique de la maladie de Parkinson idiopathique ; elle constitue donc un critère de diagnostic positif et a démontré son efficacité à réduire la mortalité. Cependant des complications motrices (1) à type de fluctuations motrices et de dyskinésies apparaissent très fréquemment dans 86 % des cas après la période de « lune de miel ». C’est pourquoi chez le sujet jeune on privilégiera les agonistes dopaminergiques le plus longtemps possible avant le recours à la dopathérapie. Ces médicaments sont moins neurotoxiques que la L DOPA en théorie et peuvent donc différer l’heure de la L DOPA pendant environ 3 à 5 ans (12ème congrès international de la maladie de Parkinson).
Néanmoins chez le sujet jeune (1), la posologie de L DOPA devra rester la plus faible possible initialement.
Chez le sujet âgé de plus de 65 ans (2), la règle est avant tout d’être le plus efficace possible pour lever la gêne fonctionnelle et on préférera pour ces raisons la L DOPA d’emblée en monothérapie.
2) Thérapeutiques médicamenteuses à la phase évoluée de la maladie de Parkinson :
Il s’agit d’envisager principalement le problème des fluctuations motrices ou dyskinésies invalidantes comme nous l’avons vu en 1ère partie. En effet la capacité de stockage de la DOPAMINE dans les neurones pré-synaptiques va diminuer au fur et à mesure de la maladie (3). Il est possible alors d’adjoindre à la L DOPA d’autres traitements, un agoniste dopaminergique s’il n’a pas été utilisé, de l’APOMORPHINE sous-cutanée, un inhibiteur de la COMT s’il n’a pas été utilisé plus tôt là aussi. En se recentrant sur l’utilisation de la seule L DOPA, notre impression clinique (4 et 5) est que les cliniciens ayant effectué un sous-dosage médicamenteux inefficace, recommandé d’ailleurs au début de la maladie, peuvent être tentés par un sur-dosage, entraînant par l’effet inverse des mouvements involontaires. En particulier chez les malades dont la maladie a débuté avant 50 ans, il est difficile d’imposer un léger sous-dosage car ces patients sont encore en activité professionnelle (6).
Toujours est-il que si la recherche d’une dose minimale efficace a été effectuée au stade précoce, avec une posologie de 300 à 500 mg (7) par jour de L DOPA, on peut éviter ces dyskinésies qui apparaissent particulièrement quand il existe des pics plasmatiques en LEVO DOPA (8). Si l’on continue dans l’évolution de la maladie, nous avons prouvé (4) que pour une durée de maladie supérieure à 9 ans, avec posologie de plus en plus élevée de plus 875 mg par jour de L DOPA, le taux d’enzymes détoxifiantes (GLUTATHION PEROXYDASE PLAQUETTAIRE) devient significativement abaissé. L’âge seul n’est pas une variable explicative (4) quant à ces diminutions de l’enzyme considérée, sorte « d’éboueur » de radicaux libres.
Il existe en effet de nombreux arguments en faveur d’un effet toxique de la L DOPA, favorisant la maladie de Parkinson. La L DOPA accroîtrait le stress oxydant lui même éventuellement causal de la maladie (9).
Au total, le coût socio-économique de ces dyskinésies paraît très important (10).
Dans l’avenir le choix d’autres formes d’administration de la L DOPA devra non seulement « améliorer la bio-disponibilité et la pharmacocinétique de ce médicament mais faciliter le respect de la prescription. Par le contrôle des concentrations plasmatiques et centrales pourrait être personnalisée une dopathérapie spécifique des parkinsoniens qui connaissent des fluctuations » (11).
Cette dimension chronobiologique est également indiquée par d’autres auteurs (12).
A titre d’illustration sur un cas, non généralisable donc, nous rapportons en histogramme cette histoire singulière : chute brutale de la dopamine circulante (cf. graphique ci-dessous) dès augmentation posologique modérée (62,5 mg de L DOPA en plus) en deux temps (au bout d’un puis de deux ans) de la L DOPA. Il n’y a plus d’éboueur de radicaux libres efficace et le médicament n’est plus du tout actif, avec un niveau de posologie (et de dosage sanguin) élevés et il n’entraîne que des effets secondaires.

3) Quelle posologie de L DOPA chez nos malades ?
En attente des progrès de la chronobiologie, seuls des essais thérapeutiques prospectifs randomisés sur des études longitudinales permettraient d’affirmer avec force le caractère aggravant de la L DOPA sur le stress oxydant avec paramètres biologiques et parallèlement sur les complications motrices de la maladie. On pourrait envisager des études thérapeutiques contrôlées sur 2 groupes de parkinsoniens avec des différences posologiques en fonction d’âge et de sex-ratio comparables (5). Ceci a été envisagé par d’autres que nous (9).
Plus précisément pourquoi ne pas envisager 2 posologies comparées 300 à 500 mg chez le sujet âgé, 400 à 600 chez le jeune ? Parallèlement à l’abaissement de GLUTATHION PEROXYDASE a été également affirmé (5) une baisse de la cystinémie, avec un rapport glutamate sur cystine anormal chez les parkinsoniens :
Ne s’agit-il que d’aberrations nutritionnelles au stade évolué de la maladie ?
Est-il possible d’envisager un apport de cystéine acide aminé soufré, composant essentiel du GLUTATHION PEROXYDASE, versus groupe contrôle, afin d’affirmer si cette alimentation déséquilibrée aggrave la maladie ou non. Il s’agirait bien d’une autre étude.
Nous sommes là bien au cœur de toutes les affections neurodégénératives chroniques de cause inconnue : il nous faudra à l’avenir pondérer les facteurs génétiques, environnementaux dont nutritionnels et médicamenteux pour tenter d’optimiser la qualité de vie de nos malades (13)
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BIBLIOGRAPHIE
1‑Conférence de consensus‑3 03 2000-La maladie de Parkinson Rev. Neurol., 2000, 156,9 – 15
2‑Verny M. Quels antiparkinsoniens chez le sujet âgé ? Gériatries, 2000, 21,17 – 19
3‑Geny C. Les traitements de la maladie de Parkinson, un demi-siècle de progrès A.I.M.126, 2007,10 – 13
4- F. de la FOURNIERE, B. PLACINES, M. DEHORNE, D. ALBERT, J.F. LAGABRIELLE, P. GRANDET, J.F. DARTIGUES
Diminution de l’activité de la glutathion peroxydase plaquettaire chez les sujets âgés présentant une maladie de Parkinson Rev. Gériatries. , 2000, 25, 457 – 62
5- De la FOURNIERE F, DEHORNE M, GICQUEAU M, et al
Discussion du rôle des acides aminés « neurotoxiques« dans la maladie de Parkinson à propos de 49 patients et 185 témoins. Age § Nutrition 2006,17,115 – 119
6 ‑Pollak P. Maladie de Parkinson Médecine thérapeutique, 1996, 2,36 – 38
7‑Olanow CW, Koller CK, An algorithm for the management of Parkinson’s disease Neurology, 1998,50,1 – 57
8‑Montgomery EB Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levodopa Neurology, 1992, 42, 17 – 22
9‑Fahn S Is levodopa neurotoxic ? Neurology 1996, 47, S184-195
10-Maurel F, Lilliu H, Le Pen C. Le coût socio-économique des dyskinésies associées au traitement par la L‑Dopa chez des patients atteints de la maladie de Parkinson Rev. Neurol. 2001, 157, 507 – 14
11-Chukwuemeka S Okereke Role of Integrative Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Optimization Strategy in the Management of Parkinson’s disease patients experiencing motor fluctuations with Levodopa J Pharm Pharmaceut Sci, 2002, 5, 146 – 161
12-Bruguerolle B in Chronobiologie Médicale Chronothérapeutique – Alain E. REINBERG
Ed ; Med. Sciences Flammarion
13- C. GENY, M. DEHORNE, P ; URBINELLI, C. MANSO, F. De la FOURNIERE, DE BOER A., FA. ALLERT qualité de vie et maladie de Parkinson : résultat d’une enquête postale Rev Neurologie 1999, 15, 34 – 35
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bonjour,
je suis désolée de ne pouvoir répondre à votre demande, le traitement d’un malade ne peut être
établi que par son neurologue — Plus le malade
est informé sur son mal , mieux il peut dialoguer
avec son neurologue et ainsi permettre à ce dernier
de lui établir le traitement qui lui convient le mieux — bien amicalement — E. Six
Commentaire by Six Emilienne — 16 mai 2008 #
Une personne importante de ma famille est atteinte de parkinson depuis 6 ans. Elle prend maintenant 6 granules de Modopar par jour. Elle aimerait prendre du glutathion, merci de me dire lequel il faut acheter, le plus naturel possible. Je suis preneuse tout de suite. Trés cordialement
Commentaire by Trey Paule — 13 mai 2008 #