Ne pas être qu'un "patient" ...

Conférence du 21 avril 2001

paru dans Le Parkin­so­nien Indé­pen­dant n° 5 — Juin 2001

LES GREFFES DANS LE TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON

Animée par le profes­seur N’GUYEN de CRETEIL et
M. Philippe BRACHET direc­teur de l’INSERM U 437 de NANTES

Cette confé­rence a été orga­ni­sée par l’Association Dépar­te­men­tale des Parkin­so­niens de Loire Atlan­tique (A.D.P.L.A.) dans le cadre de la jour­née mondiale de la lutte contre la mala­die de Parkin­son du 11 avril. Elle a accueilli, à la Manu­fac­ture des Tabacs à Nantes, plus de deux cents personnes venues de dix dépar­te­ments de l’Ouest.


Après une courte présen­ta­tion du thème de la confé­rence par la prési­dente de l’association, Le profes­seur N’GUYEN présente l’état de ses recherches.

Actuel­le­ment, les trai­te­ments chimiques agissent pour pallier le défi­cit dopa­mi­ner­gique. Des trai­te­ments chirur­gi­caux permettent, en cas de néces­sité, de complé­ter le dispo­si­tif : Il s’agit des stimu­la­tions thala­miques, sous-​thalamiques et palli­dales. Cela consiste à implan­ter des élec­trodes au niveau du cerveau pour régu­ler l’action des centres impli­qués dans la modu­la­tion des mouve­ments.

Ces tech­niques cepen­dant ne donnent pas toute satis­fac­tion même si les mouve­ments sont mieux contrô­lés et de toutes les façons ne traitent pas l’origine des troubles.

C’est pour­quoi, il y a une dizaine d’années, il a été envi­sagé de s’attaquer à la source du mal : la perte des cellules dopa­mi­ner­giques en procé­dant à la greffe stria­tale de neurones dopa­mi­ner­giques.

Il a été préféré d’intervenir au niveau du Stria­tum parce que le Locus Niger, lieu exact où ces neurones sont présents, est trop profond et trop petit pour être faci­le­ment atteint.

Les cellules adultes ayant des prolon­ge­ments beau­coup trop longs, il serait diffi­cile de les extraire sans rompre leurs prolon­ge­ments et risquer de les détruire. Les greffes sont donc consti­tuées de cellules d’embryons de 8 à 10 semaines, âge à partir duquel les cellules nerveuses se diffé­ren­cient des autres neurones embryon­naire.

Depuis 1987, trois équipes dans le monde travaillent sur les mêmes proto­coles ce qui permet de compa­rer les résul­tats. Il s’agit de l’équipe de LUND en Suède, de l’équipe de Créteil en France et de l’équipe de Chicago aux U.S.A.

La tech­nique consiste d’abord à préle­ver les cellules sur les embryons et les prépa­rer dans une suspen­sion la plus pure possible suscep­tible d’être injec­tée dans un délai de 6 à 48 heures. Il faut de 1 à 3 embryons par greffe unila­té­rale. C’est le travail d’une première équipe.

Une deuxième équipe accom­pagne le chirur­gien qui va procé­der aux injec­tions sous trois trajec­toires diffé­rentes pour atteindre au mieux la zone consi­dé­rée : le Stria­tum. Le travail est réalisé sous stéréo­taxie (guidage des instru­ments dans les trois dimen­sions de l’espace), la zone ayant été repé­rée par I.R.M.. Avec une aiguille de 0,7 m /​m, 3 fois 1 micro litres sont injec­tés dans 8 sites sépa­rés d’un m/​ m chacun. Il s’agit d’une opéra­tion très précise réglée avec des moyens méca­niques.

Une amélio­ra­tion clinique est consta­tée dans les mois qui suivent et les PET-​SCAN (tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons) confirment que les neurones implan­tés s’intègrent et se déve­loppent. Ainsi l’équipe LINDVALL et COL de Suède a constaté une amélio­ra­tion dans les 4 premiers mois puis un plateau et une amélio­ra­tion conti­nue jusqu’à 3 ans : en effet, les connexions conti­nuent à se déve­lop­per.

L’équipe KORDOWER De Chicago a alors expé­ri­menté avec inté­rêt la greffe bila­té­rale avec les neurones de 3 et de 4 embryons, ce qu’elle a pu véri­fier grâce à l’autopsie d’un malade greffé et décédé des suites d’un acci­dent.

Pour Créteil, l’équipe s’est consti­tuée en 1989 et la première opéra­tion s’est dérou­lée en 1991. Les proto­coles sont les mêmes : les inter­ven­tions concernent des malades décla­rés depuis plus de 5 ans, sensibles à L DOPA et ne présen­tant pas de troubles psycho­lo­giques. Ils ont moins de 70 ans et sont testés avant et après l’intervention.

Le bilan établi en 1997 concer­nait 20 patients : 18 sans compli­ca­tions, 2 avec des phéno­mènes dyski­né­siques. :
 — Le trai­te­ment unila­té­ral amélio­rait les perfor­mances de 37,3 % et dimi­nuait la prise de L DOPA de 28,5 %
 — La greffe bila­té­rale augmente nette­ment les perfor­mances : de l’ordre de 90%.
 — L’utilisation de trois embryons permet­tait de passer à 54 % d’amélioration et entre 40 et 60 % de réduc­tion de prise de L DOPA

Sur la période de 91 à 99, neuf patients, d’un âge moyen de 56 ans, ont été trai­tés en bila­té­ral : 6 avec deux fois trois embryons ; 3 avec deux fois un embryon. Il est signi­fi­ca­tif de consta­ter la réduc­tion rapide de prise de L DOPA de 35 % alors que l’amélioration conti­nue à se déve­lop­per au fur et à mesure du déve­lop­pe­ment de la greffe par le déve­lop­pe­ment des connexions.

Aujourd’hui, il est convenu de prati­quer de manière bila­té­rale avec 3 embryons de chaque côté soit 6 embryons pour un malade traité.

Ce qu’il est possible de dire en 2001 :
 — La tech­nique est fiable
 — On constate une bonne inté­gra­tion de la greffe.
 — Les résul­tats sont indis­cu­tables et durables.
 — La greffe peut donner des résul­tats aussi perfor­mants que la stimu­la­tion.

Les greffes sont plus effi­caces sur des sujets jeunes de moins de 60 ans. Il y a très peu de rejet si elles sont accom­pa­gnées d’un trai­te­ment immu­no­sup­pres­seur anti-​rejet.

Ques­tions des parti­ci­pants :

Doit-​on cesser le trai­te­ment à la L DOPA ?

NON. La greffe est un dernier recours lorsque les médi­ca­ments ne font plus les effets escomp­tés. Elle est propo­sée en alter­na­tive à la stimu­la­tion neuro­nale.

Peut-​on faire suivre une stimu­la­tion d’une greffe ?

Oui, cela est tout à fait possible comme inver­se­ment faire suivre une greffe d’une stimu­la­tion ; ce sont deux tech­niques qui ne s’opposent pas.

La greffe améliore-​t-​elle les trem­ble­ments ?

Elle n’est pas indi­quée en cas de forts trem­ble­ments. En effet, ceux-​ci ne sont trai­tés qu’avec de haute dose de L DOPA et il est plus indi­qué d’agir par une stimu­la­tion.

A-​t-​on remar­qué des déve­lop­pe­ments anar­chiques des cellules gref­fées ?

Les cellules gref­fées ne se repro­duisent pas. Ce sont les connexions qui se déve­loppent et l’on n’a pas constaté de déve­lop­pe­ment anar­chique de ces connexions. Les cellules réagissent comme si elles rempla­çaient les cellules manquantes et copiaient les rela­tions pré exis­tantes.

Quelle limite à ces expé­riences ?

Essen­tiel­le­ment le nombre de cellules dispo­nibles. En effet, nous avons vu qu’il était néces­saire, pour un bon résul­tat, de gref­fer les neurones de deux fois trois embryons humains. Il est donc clair qu’il y a risque de « trafic » d’embryons et d’une « commer­cia­li­sa­tion » si la greffe deve­nait une pratique courante, ce qui n’est pas le cas de notre travail actuel vu le nombre très restreint de nos inter­ven­tions.

Quelles sont les pers­pec­tives futures ?

Deux domaines de recherche soulèvent des espoirs certains : l’utilisation de fœtus de porc et l’étude des « cellules souches ». Sur le premier point, des équipes améri­caines ont déjà procédé à des expé­riences sur l’homme mais avec des résul­tats plutôt néga­tifs à ce jour. Pierre BRACHET va inter­ve­nir pour évoquer ce domaine de la recherche.

Quant aux « cellules souches », nous ne sommes qu’au tout début de la recherche puisqu’elles ne viennent qu’être décou­verte il y a peu de temps.

Sur quels critères retenez-​vous les malades ?

Il doit s’agir de malades de Parkin­son « vrais » que la L DOPA améliore nette­ment. Cela ne peut être déter­miné que par l’examen clinique. En effet, il n’y a pas d’examens biolo­giques fiables y compris le PETSCAN pour affir­mer une mala­die de Parkin­son idio­pa­thique.

Il faut s’appuyer sur un patient convaincu du bien-​fondé de la greffe parce qu’il est indis­pen­sable de procé­der ensuite à une analyse régu­lière et très précise de l’évolution de sa mala­die. Il faut égale­ment s’adresser à un sujet jeune « biolo­gi­que­ment » pour être certain de voir se déve­lop­per les connexions atten­dues.

Peut-​on connaître le coût de cette opéra­tion ?

Elle est gratuite pour le malade s’il relève de la Sécu­rité Sociale puisqu’elle corres­pond au prix de jour­née d’hospitalisation. Le coût lui-​même est peu élevé du fait qu’il corres­pond au temps du chirur­gien et du biolo­giste impli­qué dans l’opération.

Alors au-​delà de 70 ans il n’y a plus d’espoir ?

Ce n’est pas ce que j’ai dit. En effet, j’opère en stimu­la­tion des personnes de plus de 80 ans(une même de 87 ans). Par contre, pour ce qui concerne les greffes, nous ne travaillons qu’en dessous de 60 ans.

Depuis combien de temps a-​t-​on la mala­die de Parkin­son avant qu’elle ne soit annon­cée ?

Habi­tuel­le­ment quelques mois avant, un ou deux ans. Les premiers symp­tômes appa­raissent quand le stock des neurones est infé­rieur à 50%, ce qui est le cas de tout le monde à 120 ans !

La douleur est-​elle normale après 10 ans de mala­dies ?

Il est très fréquent de consta­ter un incon­fort et des douleurs accen­tuées pendant la nuit en parti­cu­lier, des cris­pa­tions et en consé­quence des insom­nies. La greffe comme la stimu­la­tion dimi­nuent ces phéno­mènes.

La greffe supprime-​t-​elle la prise des médi­ca­ments ?

Pas autant qu’on le voudrait. Il y a une dimi­nu­tion d’environ 40% de la prise de médi­ca­ments.

Quelle suite opéra­toire ? Y a-​t-​il réduc­tion des acti­vi­tés ?

Le malade se comporte plutôt bien après l’opération et il n’y a pas de suites post­opé­ra­toires. Au début il n’y pas de chan­ge­ment ; le malade doit prendre ses médi­ca­ments comme avant ; puis à partir du quatrième mois au constate des amélio­ra­tions et le trai­te­ment doit être revu. Il n’y a pas de réédu­ca­tion à prévoir.

Quel est l’avenir de ces tech­niques ? Quels sont les moyens néces­saires ?

Ce ne sont pas a priori les moyens finan­ciers qui limitent le nombre d’interventions : progres­si­ve­ment la neuro­sti­mu­la­tion est inté­grée dans les budgets des établis­se­ments. Il s’agit plutôt de béné­fi­cier des équipes de cher­cheurs et de méde­cins en nombre suffi­sant.

Les progrès sont extrê­me­ment rapides et il n’est pas possible de prévoir à dix ans les évolu­tions de la recherche dans ces domaines.

Il y a une diffé­rence entre la neuro­sti­mu­la­tion et la greffe.
En effet, la neuro­sti­mu­la­tion est pallia­tive alors que la greffe est cura­tive : elle soigne et remplace les neurones défaillant alors que la neuro­sti­mu­la­tion ne fait qu’agir sur les effets.

La greffe a-​t-​elle d’autres utili­sa­tions possibles ?

Elle concerne avec beau­coup d’efficacité la Chorée de Hunting­ton, mala­die qui ne béné­fi­cie actuel­le­ment d’aucun trai­te­ment médi­ca­men­teux. Elle concerne égale­ment les acci­dents vascu­laires.

Y a-​t-​il des délais d’attente comme la neuro­sti­mu­la­tion où l’on parle de plus de 11 mois ?

Il ne s’agit pas du tout du même esprit. En effet, nous sommes encore dans la situa­tion expé­ri­men­tale et il n’y a donc pas de délai d’attente si les condi­tions sont réunies pour une réali­sa­tion dans de bonnes condi­tions contrai­re­ment à la neuro­sti­mu­la­tion qui est en train de deve­nir une pratique normale et pour laquelle la demande est impor­tante.

C’est ensuite au tour de Pierre BRACHET, docteur es sciences, d’intervenir pour présen­ter le travail de son équipe de recherche à l’INSERM U 437 de Nantes.

Il commence en présen­tant Benoît MELCHIOR qui avait en son temps accueilli le « Parkin­so­nien Indé­pen­dant » pour répondre à nos ques­tions.

L’équipe qu’il dirige travaille sur les « xéno­greffes », c’est à dire les greffes issues d’une origine étran­gère au rece­veur de la greffe. Il s’agit de recherche pure sur les tissus fœtaux afin de véri­fier les phéno­mènes de rejet et les moyens d’y remé­dier. Comme le profes­seur NGUYEN le signa­lait, son équipe est égale­ment en rela­tion avec l’équipe suédoise de LUND.

L’étude chez le rat est faci­li­tée parce que la géogra­phie du cerveau est la même pour tous les animaux étudiés et il est donc facile d’y recher­cher les zones étudiées. Par l’injection d’une toxine, on peut déclen­cher chez le rat l’équivalant de la mala­die de Parkin­son en détrui­sant les cellules dopa­mi­ner­giques.

On va injec­ter des cellules d’embryons de porc chez un sujet « atteint » de la mala­die de Parkin­son et on va véri­fier la durée de vie des cellules. Au bout de trois semaines, la greffe semble avoir pris ; puis le système immu­ni­taire inter­vient pour détruire les cellules étran­gères. Aujourd’hui la durée de vie des greffes est de l’ordre de 25 à 28 jours pour les cellules de rat étudiées à ce jour

Première piste de recherche :
La recherche se tourne vers le porc en tant que « donneur » pour l’homme du fait que les cellules sont très proches. Il existe, cepen­dant des phéno­mènes de rejet bien que le cerveau soit prati­que­ment une zone immu­no­lo­gique. On recherche actuel­le­ment avec l’INRA à créer un porc « trans­gé­nique » dont les neurones produi­raient une molé­cule à carac­tère immu­no­sup­pres­seur leur permet­tant de survivre dans le cerveau humain. En quelque sorte, on recherche à « huma­ni­ser » le porc.

Deuxième piste de recherche :
L’autre piste de recherche concerne les facteurs de crois­sance des neurones : le NGF qui aide les neurones à se déve­lop­per. En quelque sorte on va aider les neurones à survivre. Consta­tant l’absence du récep­teur de ce facteur dans les cellules dopa­mi­ner­giques, on va cher­cher à l’introduire à l’aide d’un virus inac­tivé qui sert de véhi­cule pour aller le porter dans les neurones dopa­mi­ner­giques et ainsi accroître leur protec­tion en les rendant sensibles au NGF.

Troi­sième piste de recherche :
Enfin, une autre piste concerne les cellules souches. On croyait les cellules nerveuses figées défi­ni­ti­ve­ment et ne pouvant plus évoluer. Or on a décou­vert récem­ment que les cellules olfac­tives ont la propriété de se renou­ve­ler au travers des cellules souches. Il s’agit de cellules, au départ indif­fé­ren­ciées, qui peuvent se renou­ve­ler pour rempla­cer les neurones manquant. Le travail consiste à les amener à se diffé­ren­cier et à se déve­lop­per. Mais l’on ne sait pas encore régu­ler le proces­sus ; elles se déve­loppent de manière anar­chique.

Ainsi le neuro­chi­rur­gien dispo­sera de multiples cellules exac­te­ment adap­tées au malade.

Sur ce dernier point, il souhai­te­rait l’engagement d’un cher­cheur auprès de l’INSERM pour prendre ce sujet d’étude.

Compte rendu résumé : Jean GRAVELEAU

3 Commentaires Cliquer ici pour laisser un commentaire

  1. Bonjour !

    Existe-​t-​il un remède pour trai­ter une mala­die olfac­tive. Inca­pa­cable de sentir la fumée de ciga­rette, le désin­fec­tant, odeur de « spray », etc.
    Très incom­mo­dant ! Quel remède serait effi­cace ?

    Mille fois MERCI

    Monique Magnan

    Commentaire by Monique Magnan — 14 avril 2007 #

  2. Bonjour chère Madame,
    Tout d’abord, je tiens à souli­gner combien cela me touche de savoir que nous sommes lus par nos cousins cana­diens… Cela m’impose encore plus de rigueur dans la réali­sa­tion de ce modeste jour­nal !
    Nous sommes encore très loin de la « guéri­son » espé­rée par tout un chacun. Et les cellules souches qui avaient géné­rées un espoir immense ne donnent pas toutes les satis­fac­tions atten­dues… Cepen­dant des recherches se pour­suivent dans diffé­rents labo­ra­toires en parti­cu­lier sur les méca­nismes déclen­cheurs qui permettent de diffé­ren­cier et faire se repro­duire les cellules souches.
    Mais il n’y a pas aujourd’hui de trai­te­ment spéci­fique issue de ces recherches.
    La seule opéra­tion exis­tante est la stimu­la­tion profonde ou neuro­sti­mu­la­tion (l’implantation d’une élec­trode au niveau du noyau gris dans le cerveau)… opéra­tion lourde mais qui donne des résul­tats plutôt béné­fique avec toute­fois quel­que­fois des effets néfastes.
    cette opéra­tion est rela­ti­ve­ment fréquente en France et plusieurs établis­se­ments hospi­ta­liers la pratique avec succès.
    Je ne sais si j’ai répondu complè­te­ment à votre demande. Mais croyez le bien, dès qu’une infor­ma­tion plus exhaus­tive sur les possi­bi­li­tés de greffe, de décou­verte sur les cellules souches, ou tout autre pratique effi­cace et recon­nue qui pour­rait tendre à une « guéri­son » de cette mala­die, venait à notre connais­sance, nous nous empres­se­rions de la diffu­ser !
    bonne chance et bon courage : le moral est sûre­ment actuel­le­ment le remède le plus effi­cace pour accom­pa­gner les médi­ca­ments que nous ingur­gi­tons.…!

    Commentaire by Jean Graveleau — 26 mars 2007 #

  3. J,aimerais savoir ou la science est rendu au niveau des cellel­lules souches et toutes les trai­te­ments possibles pour en arri­ver à une guérison.Je suis atteinte de cette mala­die de parkin­son et je souffre beau­coup . Je suis soigné ‘
    à la clinique des troubles du mouve­ment à l’hôpital Hôtel Dieu de Montréal.J’aimerais avoir de vos nouvelles et je serais prête à me faire opéré . J’ai 57 ans et très souf­frante.

    Commentaire by louise st-germain — 20 mars 2007 #

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