Ne pas être qu'un "patient" ...

La Xénogreffe de neurones porcins, vers une future thérapie de la maladie de Parkinson ?

Paru dans LE PARKINSONIEN INDé­PEN­DANT n°33 – juin 2008

La mala­die de Parkin­son est une mala­die neuro­dé­gé­né­ra­tive carac­té­ri­sée par la perte bila­té­rale et progres­sive des neurones dopa­mi­ner­giques de la voie nigro-​striée. Ces neurones prennent nais­sance dans une petite zone du cerveau, la substance noire. Ils se projettent ensuite dans une région centrale du cerveau appe­lée le stria­tum. Ils y libèrent une substance, la dopa­mine, qui inter­vient dans les proces­sus de désir, de plai­sir et sur le bon fonc­tion­ne­ment des mouve­ments. La destruc­tion de ces neurones carac­té­ri­sant la mala­die de Parkin­son a pour consé­quence une dimi­nu­tion du taux de dopa­mine au sein du stria­tum. Cette perte entraîne un déséqui­libre dans la balance des molé­cules céré­brales et a pour consé­quence l’apparition d’une triade de symp­tômes, carac­té­ris­tique de la mala­die, à savoir une akiné­sie (perte des mouve­ments), un trem­ble­ment de repos et une rigi­dité des membres.

La trans­plan­ta­tion cellu­laire est une des approches promet­teuses dans le cadre du trai­te­ment des mala­dies neuro­dé­gé­né­ra­tives parti­cu­liè­re­ment pour la mala­die de Parkin­son. Des essais cliniques de greffes de neurones préle­vés sur des fœtus humains ont déjà été réali­sés chez l’homme. Malgré des résul­tats encou­ra­geants cette approche reste limi­tée par une barrière éthique quant à l’utilisation de maté­riel foetal humain. Les neuro­chi­rur­giens sont confron­tés égale­ment à un problème de dispo­ni­bi­lité en tissus foetal. En effet, la greffe d’un patient parkin­so­nien néces­site un apport de 7 à 8 fœtus. Ces barrières éthiques et logis­tiques impliquent donc la recherche et la mise au point de nouvelles sources cellu­laires pour le futur trai­te­ment des malades.

La xéno­trans­plan­ta­tion corres­pond à une greffe réali­sée d’une espèce à une autre. Dans notre cas, le porc semble être une espèce appro­priée du fait de la simi­li­tude de taille d’organe ainsi que du déve­lop­pe­ment embryon­naire très proche. Cepen­dant, la réali­sa­tion d’une telle greffe pose rapi­de­ment des problèmes immu­ni­taires. En effet, bien que le système nerveux central ait été consi­déré comme un site immu­no­lo­gi­que­ment privi­lé­gié, ce n’est pas le cas car les xéno­greffes de neurones sont systé­ma­ti­que­ment reje­tées. L’administration systé­mique d’immunosuppresseurs est souvent très effi­cace pour le main­tien de gref­fons dans les tissus péri­phé­riques mais de tels trai­te­ments pour main­te­nir des greffes intra­cé­ré­brales provoquent de sérieux effets secon­daires, notam­ment au niveau rénal, et ne fait que retar­der le rejet cellu­laire. Aussi, avons-​nous comme objec­tif de déve­lop­per des stra­té­gies immu­no­sup­pres­sives locales.

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Fig.1

Les cellules souches mésen­chy­ma­teuses (MSCs) (Fig. 1), cellules souches de la moelle osseuse chez l’adulte décou­verte à la fin des années 1960 par l’équipe de Frie­den­stein, possèdent de nombreuses carac­té­ris­tiques inté­res­santes dans notre cas. Elles sont notam­ment connues pour libé­rer, après trans­plan­ta­tion intra­cé­ré­brale, quelques facteurs neuro­tro­phiques connus pour leur protec­tion sur les neurones dopa­mi­ner­giques. Une deuxième propriété inté­res­sante des MSCs, décrite par l’équipe d’Aggrwal, concerne leur capa­cité dite hypo-​immunogène. En effet, ces cellules sont capables de sécré­ter des facteurs pouvant limi­ter les actions inflam­ma­toires du système immu­ni­taire.

Contrai­re­ment aux cellules fœtales (neuro­blastes), les MSCs gref­fées survivent très long­temps dans un cerveau. Des MSCs humaines ont été obser­vées jusqu’à 120 jours post implan­ta­tion dans le cerveau de rats non trai­tés. Nos travaux expé­ri­men­taux ont confirmé cette obser­va­tion (J. Rossi­gnol et L. Lescau­dron de notre labo­ra­toire). La capa­cité des MSCs à préve­nir le rejet immu­ni­taire après trans­plan­ta­tion a déjà été repor­tée.

Outre les proprié­tés immu­no­sup­pres­sives des MSCs, nous avons récem­ment observé une forte acti­vité neuro­tro­phique des MSCs de rat. En effet, l’addition de MSCs issues de la moelle osseuse de rat à une culture de neuro­blastes porcins augmente leur survie et leur trans­for­ma­tion en neurones matures.

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Fig. 2

Sur la figure 2 (Fig. 2) nous visua­li­sons qu’en présence de MSCs la survie des neurones porcins est plus impor­tante.

Enfin, dans le but de véri­fier si la greffe de neurones porcins permet d’induire une récu­pé­ra­tion fonc­tion­nelle, diffé­rents tests sont réali­sés sur des rats lésés à la 6- Hydroxy-​dopamine (un des modèles animaux de la mala­die de Parkin­son). L’injection de cette toxine dans le cerveau des rats induit la destruc­tion spéci­fique des neurones dopa­mi­ner­giques. Ces rats ont ensuite subi une co-​greffe de neurones porcins et des cellules souches mésen­chy­ma­teuses de rats. Les tests permettent de mesu­rer une possible récu­pé­ra­tion motrice des animaux. Le test du step­ping par exemple permet de visua­li­ser le nombre de redres­se­ments postu­raux de chaque patte anté­rieure afin de quan­ti­fier l’akinésie des rats (Fig. 3).

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Fig. 3

La recherche s’est ainsi orien­tée ces dernières années sur la mise en place d’une théra­pie cellu­laire de la mala­die de Parkin­son. Elle suscite un grand espoir du fait notam­ment des résul­tats très encou­ra­geants obser­vés lors d’essais cliniques chez l’homme. L’utilisation d’une nouvelle source cellu­laire issue d’une espèce diffé­rente pour rempla­cer les neurones détruits au cours de la mala­die semble être une bonne alter­na­tive. Nous fondons ainsi de réels espoirs sur les futures possi­bi­li­tés théra­peu­tiques d’une xéno­greffe de neurones.

Rédigé par Xavier LEVEQUE
Docto­rant INSERM u 643 de Nantes

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