Développement d’un nouveau modèle d’étude de la maladie de Parkinson : le rat transgénique alpha-synucléine.
Publié le 27 septembre 2008 à 13:37Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT N°34 – septembre 2008
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte massive et progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta. Les mécanismes de la maladie sont encore méconnus. Cependant, dans la majorité des cas, la pathologie est due à une combinaison de facteurs environnementaux et une susceptibilité génétique. Dans 10% des cas, la maladie de Parkinson est héréditaire. Une dizaine de gènes ont été découverts comme étant associés à la pathologie. Ainsi le gène codant l’alpha-synucléine a été le premier à être associé à la maladie de Parkinson. Ce gène présente des mutations responsables d’une forme dominante de la maladie de Parkinson et il existe 3 mutations de ce gène.
Au laboratoire, nous avons développé un nouveau modèle animal, un rat transgénique exprimant le gène humain de l’alpha-synucléine doublement mutée. Chez notre rat, ce gène humain a été placé sous le contrôle du promoteur de l’enzyme de synthèse de la dopamine, la tyrosine hydroxylase. Ainsi nous espérons que notre rat développe progressivement les caractéristiques de la maladie de Parkinson. Nous souhaitons que notre rat exprime l’alpha-synucléine humaine mutée dans les structures dopaminergiques du cerveau telles que la substance noire, mais aussi qu’il présente les différents symptômes (moteurs, olfactifs, digestifs,…) de la pathologie.
Au cours de ma première année de thèse, j’ai pu montrer l’expression de l’alpha-synucléine humaine doublement mutée dans différentes structures du cerveau (la substance noire, les bulbes olfactifs et le locus coeruleus) de rats transgéniques. Nos rats présentent une co-localisation de l’alpha-synucléine humaine et de la tyrosine hydroxylase de rat. Nous avons aussi mis au point un test olfactif basé sur la perception d’une odeur attractive pour le rat (le lait de noix de coco) afin de mettre en évidence un trouble de l’olfaction chez les rats transgéniques.
Durant ma seconde année de thèse, j’ai continué à caractériser notre modèle. J’ai testé le comportement de 5 rats transgéniques et 5 rats témoins tous les mois. Différents tests comportementaux sont ainsi réalisés. Il y a tout d’abord des tests moteurs. Le rotarod consiste à faire tourner les rats sur un axe à vitesse constante ou accélérée pour tester la coordination motrice des rats. Le stepping test consiste à tirer le rat par le train arrière sur une moquette et à compter le nombre de rétablissements posturaux des pattes antérieures pour analyser l’initiation des mouvements. Nous avons aussi mis au point au laboratoire un test d’entrée dans la cage. Pour ce test, nous apprenons aux rats lorsqu’ils sont jeunes à rentrer dans leur cage. Ensuite nous chronométrons le temps dont ils ont besoin pour réaliser ce test. Nous réalisons des tests neurologiques pour analyser les réflexes des rats.
L’analyse de tous ces tests a montré que nos rats transgéniques présentent des troubles moteurs à partir de 20 mois. En effet, dans le test d’entrée dans la cage, les rats transgéniques ont besoin de significativement plus de temps que les rats témoins à partir de 20 mois (Fig.1). De même, dans les tests neurologiques, les rats transgéniques sont moins réactifs que les rats témoins à partir de 20 mois.
Fig 1 : Test d’entrée dans la cage. Les carrés bleus correspondent aux rats transgéniques et les triangles noirs aux rats témoins.
Ces résultats sont encourageants et nous confortent dans l’hypothèse que notre rat est un bon modèle pré-clinique de la maladie de Parkinson.
Par ailleurs, lorsque les rats ont atteint 25 mois, ils sont sacrifiés pour que leur cerveau soit analysé. Les premiers résultats de cette étude immuno-histologique ont montré une plus forte expression de l’alpha-synucléine humaine doublement muté au niveau de la substance noire en comparaison avec des rats transgéniques plus jeunes. J’ai ainsi pu observer des agrégats d’alpha-synucléine dans des neurones de la substance noire des rats transgéniques
(Fig 2 :Agrégats d’α‑syn).
Un marquage à la thioflavine a aussi permis de mettre en évidence la présence d’agrégats protéiques (Fig3) au niveau des bulbes olfactifs de rats âgés de 20 mois. Il me faut confirmer ces résultats chez les rats de 25 mois et au niveau de la substance noire.
Fig. 3 : Marquage des agrégat protéiques dans les neurones des bulbes olfactifs d’un rat trangénique
J’ai poursuivi l’analyse de la fonction olfactive des rats grâce au test de la noix de coco. Nous avons augmenté le nombre de rats testés pour obtenir des résultats significatifs. Nous avons testé les rats de 2 à 25 mois. Ainsi nous avons pu montrer que les rats transgéniques présentent un trouble de la fonction olfactive à partir de l’âge de 6 mois (Fig4). Ce symptôme se poursuit jusqu’à 25 mois.
Le trouble de l’olfaction est l’un des symptômes précoces de la maladie de Parkinson. Notre modèle présente plusieurs caractéristiques de stades précoces de la pathologie. L’appareil digestif des rats du groupe sacrifiés à 25 mois est étudié par l’équipe INSERM U913 dirigée par M. Neunlist afin qu’ils analysent l’expression de l’alpha-synucléine au niveau du tube digestif. En effet, les troubles digestifs sont aussi l’un des symptômes précoces de la maladie de Parkinson.
La maladie de Parkinson étant toujours incurable, le développement d’un modèle pré-clinique de la pathologie semble très intéressant. En parallèle de la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques, la recherche de marqueurs précoces de la maladie pourrait aider au diagnostic et à la prise en charge rapide des malades.
Rédigé par Cécile BOYER
INSERM U 643
Cécile BOYER est invitée, du 15 au 19 novembre 2008, à présenter ses travaux au 38ème Congrès de la Society for Neuroscience qui se tiendra à Washington — États-Unis.
Nous rappelons que cette jeune chercheuse est subventionnée par « CECAP Recherche ».
Jacqueline GEFARD-LE BIDEAU
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MI COMENTARIO ES SOBRE LA NICOTINA TENGO UN PARKINSON PLUS DE HACE 5 AÑOS Y HACE DOS AÑOS QUE ME DESESPERE POR LO MAL QUE ME ENCONTRABA Y RECHAZANO CASI TODOS LOS MEDICAMENTOS .GRACIAS AL GRAN DR. VILLAFAÑE,DR ARGENTINO QUE TRABAJA EN PARIS EN EL HOSPITAL HENRRY MONDOR EL CUAL ME TRATO HACE DOS AÑOS. LA POCA MEDICACION QUE ACEPtABA NO ME LLEGABA A LAS HORAS DE CADA TOMA Y CAMINABA CADA VEZ MENOS , PUES BIEN, LAS CRISIS DE AGARROTAMIENTOS MUSCULARES HAN DISMINUIDO Y MI CALIDAT DE VIDA HA MEJORADO MUCHO CON LOS PARCHES DE NICOTINA QUE EL DR. ME ESTA TRATNDO .ANIMO A TODOS AQUELLOS QUE PADEZCAN ESTA ENFERMEDAD A TRATARSE CON ELLA, CON LA ESPERANZA DE QUE ALGUN DIA NO MUY LEJANO TENGAMOS UNA CURA PARA ESTA MALNACIDA ENFERMEDAD .SALUDOS .,
CRISTINA CASANOVAS.
Commentaire by casanovas — 29 juillet 2012 #
Bonjour,
comme pour toute maladie grave, il existe une association susceptible peut-être de vous aider vous et votre proche. http://www.ars.asso.fr/
Vous trouverez sûrement des réponses sur ce site.
Bien cordialement
Commentaire by Marie-Paule Subarroque — 23 octobre 2011 #
slt j’ai qui est atteint d’une sclerose laterale amyotrophique et j ne sais pas s’il ya de traitement ou non ; moi je suis tunisienne
Commentaire by amel — 21 octobre 2011 #
Bonjour — il y a des neurologues au Maroc — vous pouvez vous renseigner auprès de l’Association du Sud Maroc que vous trouverez sur internet. Il faut que votre maman voit un neurologue qui seul peut lui indiquer un traitement convenant à son état — chaque cas est différent et seul le neurologue peut en juger — bien amicalement — E.Six
Commentaire by GP29 — 30 septembre 2010 #
salut c est la premiere fois que je vie une maladie pareil avec ma chere mere (parkinson) JE VEUX SAVOIR S IL Y A UN CENTRE DE LA REGIEN DE FEZ POUR LA FAIRE SOIGNEE MERCI
je veux savoir le medicament modopar il donne des resuleta vite ou pas
Commentaire by Bouchra — 28 septembre 2010 #
bonjour — j’ai trouvé l’adresse d’une Association au Maroc -
Par leur intermédiaire vous pourrez savoir s’il existe une Association plus près de chez vous. : Association Sud Maroc Parkinson — 37 ksour Rt de casa Marrakech -
téléphone 024 30 23 64 -
courriel : sudmarocparkinson@yahoo.fr -
Cette Association a été créée le 18 octobre 2005-
bien amicalement — E.Six
Commentaire by GP29 — 9 mars 2010 #
j’ai bien recu votre courrier je vous remercie énormément pour votre attention, maleureusement il n y pas d’association ici au maroc, j’aimerai bien si vous pouvez m’envoyer quelques adresses des parkinsoniens qui vous ecrivent du maroc comme ça on pourrait faire un petit groupe entre nous, et merci encore une fois pour votre attention.
Commentaire by Mme boussoni — 7 mars 2010 #
bonjour — il est bien difficile de vivre avec la maladie de Parkinson, avec d’autres maladies aussi, évidemment, mais la maladie de Parkinson est tellement imprévisible, avec tant d’états différents sur une même journée. Ce qui est certain, c’est que pour y faire face il faut bien la connaître. Faites le possible pour prendre contact avec une Association. Vous y trouverez de la documentation, vous y rencontrerez des personnes ayant les mêmes problèmes que les vôtres. Elles vous diront comment elles y font face et vous trouverez aussi une amitié qui vous aidera beaucoup. Dans l’immédiat, faites moi connaître votre adresse postale, par message au gp29@altern.org- je pourrai sans doute vous donner des adresses — bien amicalement ‑E. Six
Commentaire by GP29 — 24 février 2010 #
j’ai eu la MP depuis 2004, je prend modopar avec trivastal, quand je me réveille le matin je me sens normal meme avec le tremblement je peux bouger et preparer mon petit dejeuner mais à peine que je prend mon traitement après une heure ou une heure et demi je me sens fatiguée et ettouffé le coeur séré j’ai n’es pas le morale de faire n importe quoi mon neurologue m’ a donné des antidepresseurs sans résultant je souffre beaucoup aidez moi et merci d’avance.
Commentaire by boussoni — 24 février 2010 #
Madame Géfard m’a fait suivre votre commentaire. Je suppose que vous parlez du modèle de rat transgénique alpha-synucléine que nous étudions au laboratoire. Nous sommes dans une phase de caractérisation de ce modèle et je suis actuellement en pleine analyse de la perte cellulaire au niveau de la voie nigro-striée. Les premiers cerveaux étudiés semblent montrer une diminution légère des afférences dopaminergiques au niveau du striatum. Cependant ces résultats sont à confirmer par l’étude d’un grand nombre de cerveaux.
Si vous avez besoin de plus de renseignements n’hésitez pas à les demander. Cordialement — Cécile Boyer
Commentaire by GP29 — 19 mars 2009 #
Je découvre en ce moment la maladie de Parkinson, et je suis les recherches actuelles. Ce modèle est très intéressant comparativement à l’introduction de 6 OHDA, j’aimerai toutefois poser une petite question :
Avez vous observé une différence d’affectation des voix directe et indirecte de la substances noire au striatum ?
En tout cas merci beaucoup pour cet échantillon de recherche. Bon courage pour la suite !
Commentaire by Marcellin — 2 mars 2009 #