Ne pas être qu'un "patient" ...

Xénotransplantation : les anticorps contre-​attaquent !

La mala­die de Parkin­son est une mala­die progres­sive carac­té­ri­sée par la dégé­né­res­cence bila­té­rale des neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire. La destruc­tion des neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire se proje­tant dans le stria­tum a pour consé­quence une dimi­nu­tion de la sécré­tion de dopa­mine au niveau de cette struc­ture. Ce défi­cit en dopa­mine est à l’origine des prin­ci­paux troubles carac­té­ris­tiques de la mala­die de Parkin­son.

Actuel­le­ment, il n’existe pas de trai­te­ment cura­tif de la mala­die, mais diffé­rents trai­te­ments symp­to­ma­tiques sont utili­sés. L’administration par voie orale de L‑DOPA (lévo­dopa), précur­seur de la dopa­mine capable de traver­ser la barrière héma­toen­cé­pha­lique, est l’un des plus couram­ment pres­crits. Un incon­vé­nient majeur de la prise de L‑DOPA est l’ap­pa­ri­tion, au bout de quelques années, de dyski­né­sies (mouve­ments anor­maux) qui aggravent forte­ment le handi­cap du malade. Plus récem­ment, une stra­té­gie basée sur la stimu­la­tion élec­trique du noyau subtha­la­mique, entre autre, a été déve­lop­pée. Son effi­ca­cité sur les troubles moteurs est assez spec­ta­cu­laire, dans la plupart des cas, mais les risques chirur­gi­caux et les critères d’in­clu­sion en font une opéra­tion acces­sible à un très faible nombre de patients. De plus, de nombreux symp­tômes ne sont pas corri­gés par ces théra­pies.
Aussi, il appa­raît impor­tant de pour­suivre les recherches sur les stra­té­gies restau­ra­trices, notam­ment la greffe intra­cé­ré­brale de neuro­blastes.

Des neuro­blastes mésen­cé­pha­liques issus d’embryons humains (8 à 9 semaines) et trans­plan­tés dans le stria­tum de patients parkin­so­niens ont conduit à des amélio­ra­tions cliniques basées notam­ment sur la produc­tion de dopa­mine par les neurones gref­fés. Cepen­dant, le recours à des embryons d’origine humaine pose des problèmes éthiques et logis­tiques, notam­ment dus au fait que 7 à 8 embryons sont néces­saires pour réali­ser ces greffes. D’où l’intérêt d’utiliser des neuro­blastes d’origine animale et en parti­cu­lier porcine. En effet, le porc présente de nombreux avan­tages pour la xéno­trans­plan­ta­tion : un grand nombre d’embryons à chaque portée, une faci­lité d’éle­vage, la possi­bi­lité de contrô­ler la repro­duc­tion des animaux et de pouvoir prati­quer des mani­pu­la­tions géné­tiques. De plus, son cerveau étant de grande taille, les neurones porcins ont la capa­cité d’émettre des neurites sur de longues distances comme chez l’Homme. Une survie des cellules gref­fées, une réin­ner­va­tion du stria­tum ainsi qu’une récu­pé­ra­tion des fonc­tions motrices ont été obser­vées lors d’essais cliniques menés chez certains patients parkin­so­niens trai­tés par des immu­no­sup­pres­seurs (molé­cules permet­tant de limi­ter l’activité du système immu­ni­taire). Mais le problème rencon­tré reste le rejet de ces greffes.

En effet, en l’absence d’immunosuppresseur comme la cyclo­spo­rine A, les greffes de neuro­blastes porcins dans le stria­tum de rat sont reje­tées au bout de 7 – 8 semaines. Les trai­te­ments par des immu­no­sup­pres­seurs prolongent la survie de la greffe, mais de manière tran­si­toire, de plus, utili­sés à fortes doses, ceux-​ci entraînent des effets secon­daires, notam­ment une toxi­cité rénale. Il est donc impor­tant de comprendre et d’étu­dier les méca­nismes en cause dans le rejet pour envi­sa­ger une survie à long terme de la greffe.

Diverses études ont mis en évidence un rôle impor­tant de la réponse immu­ni­taire cellu­laire dans le rejet. L’analyse de xéno­greffes chez le rat a révélé un recru­te­ment précoce des cellules dendri­tiques Ces cellules, connues pour leur rôle dans la présen­ta­tion des anti­gènes, pour­raient favo­ri­ser le recru­te­ment de lympho­cytes T dans le cerveau. En effet, en l’absence d’immunosuppresseur, on observe vers 7 à 8 semaines, une forte infil­tra­tion de la greffe par des lympho­cytes T et des cellules dendri­tiques. Cette réac­tion immune est accom­pa­gnée d’une acti­va­tion des cellules micro­gliales. Elle a pour consé­quence le rejet de la greffe.

Outre la réponse cellu­laire, il a été observé un dépôt d’anticorps et de complé­ment au niveau du gref­fon. Cette obser­va­tion suggère une réponse humo­rale, carac­té­ri­sée par la produc­tion d’anticorps diri­gés contre la greffe, qui, à ce jour, a été très peu étudiée.

Nos travaux au sein de l’INSERM U643 ont pour but d’étudier la réponse humo­rale lors de xéno­greffes. Pour cela, nous nous inté­res­sons à l’analyse de la produc­tion d’anticorps dans le sérum de rats gref­fés avec des neuro­blastes porcins.

Les anti­corps produits suite à la greffe vont venir se fixer sur les cellules porcines du gref­fon et le détruire. Nous avons pu mettre en évidence que la produc­tion d’anticorps augmen­tait en fonc­tion du délai post greffe et du statut de la greffe. En parti­cu­lier, une forte concen­tra­tion d’anticorps est obser­vée dans le sérum de rats pour qui la greffe est reje­tée.

Evolu­tion de la produc­tion d’anticorps au cours des diffé­rents stades du rejet.

De plus, ces anti­corps ont la capa­cité de cibler diffé­rentes popu­la­tions cellu­laires tels que les neurones et les astro­cytes. Nous essayons main­te­nant de déter­mi­ner dans quelle mesure cette réponse humo­rale est impor­tante dans le phéno­mène du rejet par le suivi de la survie de la greffe chez des rats ne possé­dant plus d’anticorps. En effet, il est impor­tant de pouvoir visua­li­ser quelle est la balance dans le rejet entre les réponses immu­ni­taires cellu­laire et humo­rale. Ces données nous permet­tront de mieux comprendre le rejet dans le but final de déve­lop­per des stra­té­gies immu­no­sup­pres­sives locales pouvant inter­ve­nir sur les deux types de réponse immu­ni­taire afin de permettre une survie de la greffe à plus long terme.

Je tenais à remer­cier tous les membres de l’association CECAP pour leur soutien dans la réali­sa­tion de ce travail.

Elodie MATHIEUX – INSERM 643 Nantes

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