Ne pas être qu'un "patient" ...

La greffe intracérébrale : comprendre et combattre le rejet.

Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°50 – septembre 2012

La mala­die de Parkin­son est une mala­die progres­sive carac­té­ri­sée par la dégé­né­res­cence bila­té­rale des neurones dopa­mi­ner­giques de la voie nigros­triée. La destruc­tion des neurones dopa­mi­ner­giques de la substance noire a pour consé­quence une dimi­nu­tion de la sécré­tion de dopa­mine au niveau du stria­tum.

Actuel­le­ment, il n’existe pas de trai­te­ment cura­tif de la mala­die, mais diffé­rents trai­te­ments symp­to­ma­tiques sont utili­sés. L’administration par voie orale de L‑DOPA (lévo­dopa), précur­seur de la dopa­mine capable de traver­ser la barrière hémato-​encéphalique, est l’un des trai­te­ments les plus couram­ment pres­crits. Un incon­vé­nient majeur de la prise de L‑DOPA est l’ap­pa­ri­tion, au bout de quelques années, de dyski­né­sies (mouve­ments anor­maux). Une autre stra­té­gie basée sur la stimu­la­tion élec­trique du noyau subtha­la­mique, montre une effi­ca­cité sur les troubles moteurs, dans la plupart des cas, mais les risques chirur­gi­caux et les critères d’in­clu­sion en font une opéra­tion acces­sible à un très faible nombre de patients. De plus, de nombreux symp­tômes ne sont pas corri­gés par ces théra­pies.

Aussi, il appa­raît impor­tant de pour­suivre les recherches sur les stra­té­gies restau­ra­trices, notam­ment la greffe intra­cé­ré­brale de neuro­blastes.

Des neuro­blastes mésen­cé­pha­liques issus d’embryons humains (8 à 9 semaines) et trans­plan­tés dans le stria­tum de patients parkin­so­niens ont conduit à des amélio­ra­tions cliniques basées, entre autres, sur la produc­tion de dopa­mine par les neurones gref­fés. Cepen­dant, le recours à des embryons humains est freiné par des consi­dé­ra­tions éthiques et logis­tiques qui limitent l’accès à ces greffes. D’où l’intérêt d’utiliser des neuro­blastes d’origine animale telle que le porc. En effet, le porc présente de nombreux avan­tages pour la xéno­trans­plan­ta­tion : un grand nombre d’embryons à chaque portée, une faci­lité d’éle­vage, la possi­bi­lité de contrô­ler la repro­duc­tion des animaux et de pouvoir prati­quer des mani­pu­la­tions géné­tiques. De plus, son cerveau étant de grande taille, les neurones porcins ont la capa­cité d’émettre des neurites sur de longues distances comme chez l’Homme. Une survie des cellules gref­fées, une réin­ner­va­tion du stria­tum ainsi qu’une récu­pé­ra­tion des fonc­tions motrices ont été obser­vées lors d’essais cliniques menés chez certains patients parkin­so­niens trai­tés par des immu­no­sup­pres­seurs (molé­cules permet­tant de limi­ter l’activité du système immu­ni­taire). Mais le problème rencon­tré reste le rejet de ces greffes.

En effet, en l’absence d’immunosuppresseur comme la cyclo­spo­rine A, les greffes de neuro­blastes porcins dans le stria­tum de rat sont systé­ma­ti­que­ment reje­tées au bout de 7 – 8 semaines. Les trai­te­ments par des immu­no­sup­pres­seurs prolongent la survie de la greffe, mais de manière tran­si­toire, de plus, utili­sés à fortes doses, ceux-​ci entraînent des effets secon­daires, notam­ment une toxi­cité rénale. Il est donc impor­tant de comprendre et d’étu­dier les méca­nismes en cause dans le rejet pour envi­sa­ger une survie à long terme de la greffe.

Diverses études ont mis en évidence un rôle impor­tant de la réponse immu­ni­taire cellu­laire dans le rejet. En effet, en l’absence d’immunosuppresseur, on observe vers 7 à 8 semaines, une forte infil­tra­tion de la greffe par des lympho­cytes T et des cellules dendri­tiques. Cette réac­tion immune est accom­pa­gnée d’une acti­va­tion des cellules micro­gliales. Elle a pour consé­quence le rejet de la greffe.

Outre la réponse cellu­laire, il a été observé un dépôt d’anticorps et de complé­ment au niveau du gref­fon. Cette obser­va­tion suggère une réponse humo­rale, carac­té­ri­sée par la produc­tion d’anticorps, diri­gés contre la greffe, qui, à ce jour, a été très peu étudiée.

Une partie de mon travail au sein de l’INSERM U1064 de Nantes a eu pour but de carac­té­ri­ser le rôle de la réponse humo­rale dans le rejet des xéno­greffes intra­cé­ré­brales.

Les anti­corps produits suite à la greffe vont venir se fixer sur les cellules porcines du gref­fon et le détruire. Nous avons pu mettre en évidence que la produc­tion d’anticorps augmen­tait en fonc­tion du délai post greffe et du statut de la greffe. En parti­cu­lier, une forte concen­tra­tion d’anticorps est obser­vée dans le sérum de rats pour qui la greffe est reje­tée. Ces anti­corps ayant la capa­cité de cibler diffé­rentes popu­la­tions cellu­laires telles que les neurones et les astro­cytes.

Evolu­tion de la produc­tion d’anticorps au cours des diffé­rents stades du rejet.

De plus, des résul­tats préli­mi­naires ont montré une meilleure survie des xéno­greffes dans des modèles de rats dépour­vus d’anticorps. Ces données vont donc dans le sens d’un rôle de la réponse humo­rale dans le phéno­mène de rejet même s’il est impor­tant de confir­mer ce résul­tat sur un plus grand nombre d’animaux.

Une autre partie de mon travail a été d’envisager de nouvelles stra­té­gies immu­no­sup­pres­sives afin de limi­ter le rejet, en parti­cu­lier, par l’étude des proprié­tés immu­no­sup­pres­sives des cellules souches neurales. En effet, outre leur capa­cité de proli­fé­ra­tion et de diffé­ren­cia­tion en neurones, une produc­tion de molé­cules immu­no­mo­du­la­trices par les cellules souches neurales permet­trait d’in­duire au niveau du site de greffe une immu­no­sup­pres­sion locale, limi­tant le recours à des immu­no­sup­pres­seurs systé­miques. Une première étude nous a permis de mettre en évidence que les cellules souches neurales de rat (NSPC) avaient des proprié­tés immu­no­sup­pres­sives limi­tant la proli­fé­ra­tion des lympho­cytes T, et que cet effet s’ef­fec­tuait via l’hème oxygé­nase.

Inhi­bi­tion de la proli­fé­ra­tion des lympho­cytes T par les cellules souches neurales de rat.

La suite de ce travail va se foca­li­ser sur les proprié­tés immu­no­sup­pres­sives des popu­la­tions de cellules souches neurales humaines déri­vées d’IPSC (indu­ced pluri­potent stem cells). Cette étude est d’au­tant plus impor­tante que l’utilisation des cellules souches neurales déri­vées d’IPSCs humaines est une des voies théra­peu­tiques envi­sa­gées pour effec­tuer des auto- ou des allo­trans­plan­ta­tions à grande échelle. En effet, ces cellules sont issues de la repro­gram­ma­tion de cellules soma­tiques adultes (ex : cellules de la peau) en cellules pluri­po­tentes capables de s’auto-renouveler et de se diffé­ren­cier en diffé­rents types cellu­laires. Elles peuvent donc être préle­vées chez le patient pour être repro­gram­mées, diffé­ren­ciées en cellules souches neurales avant d’être gref­fées dans le cerveau de ce même patient (auto­greffe).

La trans­plan­ta­tion intra­cé­ré­brale reste donc une théra­pie promet­teuse pour la mala­die de Parkin­son. Une meilleure compré­hen­sion des phéno­mènes du rejet et du poten­tiel immu­no­sup­pres­sif des cellules souches permet­tra d’envisager une survie à long terme de la greffe.

Je tenais à remer­cier tous les membres de l’association CECAP pour leur soutien dans la réali­sa­tion de ce travail.

Réalisé par Elodie Mathieux

Pas encore de Commentaires Cliquer ici pour laisser un commentaire

Laisser un commentaire

XHTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

Flux RSS des commentaires de cet article. Rétrolien URI

Propulsé par WordPress et le thème GimpStyle créé par Horacio Bella. Traduction (niss.fr).
Flux RSS des Articles et des commentaires. Valide XHTML et CSS.