Des cellules souches prélevées sur des patients pourraient améliorer la recherche sur les médicaments pour la maladie de Parkinson
Publié le 13 janvier 2013 à 09:30Article paru dans LE PARKINSONIEN INDÉPENDANT n°51 – décembre 2012
Une étude soutenue par NIH (National Institute of Health Institut National de la Santé américain) montre que des cellules de patients différents ont une réponse unique aux médicaments. Les chercheurs ont fait une démarche vers une médecine personnalisée pour la maladie de Parkinson en explorant les signes de la maladie sur les cellules dérivées de patients et en testant comment ces cellules répondent aux traitements médicamenteux.
Les chercheurs ont collecté des cellules de peau sur des patients avec des formes génétiquement héréditaires de Parkinson et ont reprogrammé ces cellules en neurones. Ils ont trouvé que les neurones issus d’individus ayant des types différents de Parkinson, montraient des signes communs de détresse et de vulnérabilité… en particulier, des anomalies dans des composants cellulaires fournisseurs d’énergie cellulaire connues sous le nom de mitochondries. De même, les réponses des cellules aux différents traitements dépendaient du type de maladie de Parkinson de chaque patient. Les résultats ont été publiés dans Science Translational Medicine.
Selon Margaret Sutherland, Ph.D., directrice de programme au National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) : « Ces découvertes suggèrent de nouvelles opportunités pour les essais cliniques de la maladie de Parkinson. Les technologies de reprogrammation pourraient être utilisées pour identifier les patients et agir le mieux possible pour une intervention spécifique »
Un groupe de chercheurs a conduit l’étude avec le support initial du NINDS. Le groupe est dirigé par Ole Isacson, M.D., Ph.D., professeur de neurologie au Maclean Hospital et à la Harvard Medical School à Boston.
Le premier objectif du groupe NINDS était de transformer les cellules de peau de patients en cellules souches pluripotentes induites (induced pluripotentes stem cells ou iPS); ce sont des cellules adultes qui ont été reprogrammées pour se comporter comme des cellules souches embryonnaires. Les chercheurs du groupe ont ensuite utilisé une combinaison de conditions de croissance et de molécules stimulant la croissance pour stimuler ces cellules iPS à devenir de nouveaux neurones, y compris ceux qui en raison de leur type (dopaminergique) meurent dans la maladie de Parkinson.
La maladie de Parkinson affecte certaines régions du cerveau, incluant une zone de commande motrice appelée substance noire. C’est là que la maladie détruit les neurones qui produisent la dopamine. La perte de ces neurones conduit au tremblement involontaire, à des mouvements ralentis, à la raideur musculaire et à d’autres symptômes. Les médicaments peuvent aider à gérer les symptômes, mais il n’y a pas de traitement pour ralentir ou stopper la maladie.
La plupart des cas de Parkinson sont sporadiques, ce qui signifie que la cause est inconnue. Cependant la génétique joue un rôle important. Il y a 17 régions du génome avec des variations communes qui entrainent le risque de développer la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont aussi identifié 9 gènes qui après mutation peuvent provoquer la maladie.
Le Dr Isacson et ses collaborateurs ont prélevé sur 5 personnes ayant des formes génétiques de la maladie de Parkinson des cellules de peau puis les ont transformées en iPS. En se focalisant sur des cas génétiques plutôt que sur des sporadiques, ils espéraient avoir de meilleures chances d’obtenir des modèles cellulaires permettant de suivre le processus de la maladie et les réponses aux traitements. Trois des personnes avaient des mutations d’un gène appelé LRRK2, et deux autres étaient frère et sœur avec des mutations au niveau du gène PINK1. Les chercheurs ont également dérivé des cellules iPS de deux des membres de la famille des frères et des sœurs qui n’ont pas la maladie de Parkinson, ni de mutation connue liée à cette maladie.
Parce que des études antérieures avaient suggéré que la maladie de Parkinson impliquait une rupture de la fonction mitochondriale, les chercheurs ont cherché des signes d’altération mitochondriales dans ces nouveaux neurones provenant de patients. Les mitochondries transforment l’oxygène et le glucose en énergie cellulaire. Les chercheurs ont constaté que les taux de consommation d’oxygène ont été plus faibles dans les cellules de patients porteurs de mutations LRRK2 et plus élevés dans les cellules avec la mutation PINK1. Dans les cellules mutantes issues de patients ayant la mutation PINK1, les chercheurs ont également découvert une vulnérabilité accrue au stress oxydatif, un processus nuisible qui, en théorie, peut être neutralisé avec des antioxydants.
Ensuite, les chercheurs ont vérifié si les nouveaux neurones provenant de patients et de volontaires sains étaient vulnérables à une variété de toxines, y compris certaines qui ciblent les mitochondries. Par rapport aux neurones des individus en bonne santé, les neurones provenant de patients étaient plus susceptibles d’être endommagés ou de mourir après une exposition à des toxines mitochondriales. Les neurones provenant de patients ont également subi plus de dommages venant des toxines que les nouveaux neurones issus de cellules de la peau provenant de volontaires sains.
Ensuite, les chercheurs ont tenté de secourir les cellules exposées aux toxines avec divers traitements médicamenteux qui s’étaient montrés prometteurs dans des modèles animaux de la maladie de Parkinson, dont le coenzyme antioxydant Q10 et l’immunosuppresseur Rapamycine. Tous les neurones dérivés de patients, qu’ils aient porté les mutations LRRK2 ou les mutations PINK1, ont eu des réponses positives au coenzyme Q10. Cependant, les nouveaux neurones provenant de patients diffèrent dans leur réponse à la Rapamycine. Le médicament a aidé à prévenir les dommages neuronaux avec des mutations LRRRK2 mais il n’a pas protégé les neurones avec des mutations PINK1.
Ces résultats indiquent que la technologie des cellules iPS pourrait servir à faciliter la sélection des sous-groupes de patients pour des essais cliniques. À ce jour, les essais pour la maladie de Parkinson n’ont pas porté sur des groupes spécifiques de patients ou de formes de la maladie, parce qu’il y a eu peu d’indices pour orienter les chercheurs vers des traitements individualisés.
Bien que l’étude actuelle soit axée sur les formes génétiques de la maladie de Parkinson, la technologie des cellules iPS (transformer des cellules de peau de patient en nouveaux neurones) pourrait servir à définir les mécanismes de la maladie ainsi que les traitements les plus prometteurs pour la forme sporadique de la maladie de Parkinson.
Rédigé par Laurent LESCAUDRON traduit par Jean Pierre LAGADEC
Le NINDS Parkinson’s Disease iPS Cell Research Consortium est l’un des trois consortium fondés par le NINDS
Un des consortiums est axé sur le développement de cellules iPS pour l’étude de la maladie de Huntington, et un autre se concentre sur la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence fronto-temporale.
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